Speaker Abstract (Spanish)

PONENTES 

Professor Anita Aperia 

Soy profesor titular de Pediatría en el Instituto Karolinska.  A lo largo de mi carrera he compartido mi tiempo entre la pediatría clínica y la investigación básica, en la que me he centrado en la Na,K-ATPasa.  Mi hallazgo quizá más importante ha sido la demostración de que la Na,K-ATPasa es también un transductor de señales que interactúa alostéricamente con el receptor IP3 para regular una serie de funciones vitales.    

En estos días, una gran parte de mi tiempo se dedica también a interactuar con mis cuatro nietos, cuyas edades oscilan entre los 1 y los 21 años.  

Cómo la disfunción de la subunidad alfa3 de la Na,K-ATPasa mutada puede explicar algunos síntomas importantes en la hemiplejia alternante en la infancia.   

En las células epiteliales sanas, el sodio intracelular (Nai) está constantemente en torno a los 10mM.  En las neuronas, el Nai oscila entre 10 y 40mM, fenómeno que proporciona la fuerza motriz de la actividad neuronal. Los valores de Nai entre 20 y 30 mM se producen regularmente en momentos de gran actividad neuronal. Esas grandes variaciones de Nai requieren dos subunidades alfa de la Na,K-ATPasa, la alfa1 que se expresa en todas las células y se encarga de los aumentos de Nai por debajo de 20mM y la Na,K-ATPasa alfa3 , que sólo se expresa en las neuronas, y que puede devolver el Nai que oscila entre 20 y 40 mmol a un valor de reposo de 10mM.    

La alta actividad neuronal va seguida de un periodo de poshiperpolarización, que es un determinante importante de la velocidad de disparo de la neurona. La poshiperpolarización está determinada en gran medida por la actividad de la Na,K-ATPasa, pero se desconoce el papel relativo de las diferentes subunidades alfa.    

Hemos estudiado los efectos de las mutaciones de alfa3 en la regulación de Nai en neuronas cultivadas y la electrofisiología de las neuronas motoras en ratones portadores de una mutación de alfa3.  Hemos comprobado que cuando se incrementa el Nai mediante una breve exposición a una solución libre de potasio en las neuronas que expresan el alfa3 mutante, el tiempo para normalizar el Nai es significativamente mayor que en las neuronas que expresan el alfa3 de tipo salvaje. En colaboración con el grupo de Gareth Miles, también hemos realizado estudios electrofisiológicos en neuronas motoras de ratones de tipo salvaje y en ratones portadores de una mutación común de RDP alfa3. Aquí pudimos demostrar una ausencia casi completa del proceso de poshiperpolarización en las motoneuronas de los ratones mutantes.  

Las enfermedades debidas a mutaciones en la proteína PTTX se asocian a síntomas similares pero más leves que la AHC (discinesia y epilepsia leve) y tienen un inicio en la primera infancia. En un estudio reciente (Fabiano Benfenati y colegas, Cell Death and Disease 2021) se demostró que PTTX se une a la proteína Na,K-ATPasa alfa3 y controla su movilidad en la célula. El silenciamiento de PTTX se asoció con una pérdida del 50% del proceso de poshiperpolarización dependiente de la Na,K-ATPasa alfa3.  

Conclusión:  El proceso de poshiperpolarización tiene una gran influencia en la actividad neuronal y depende críticamente de la función intacta de la Na,K-ATPasa alfa 3. Muchos de los síntomas de las enfermedades debidas a la mutación de alfa 3 pueden explicarse por la pérdida de la poshiperpolarización. Dado que la poshiperpolarización también está determinada por los canales de voltaje activados por el calcio, una mayor información sobre la interacción entre la Na,K-ATPasa alfa3 y estos canales iónicos podría abrir nuevas vías para un tratamiento sintomático más eficaz de la hemiplejia alternante en la infancia. 

Dr Helen Aspey 

Helen nació en Durham y no se aventuró muy lejos para estudiar en la Facultad de Medicina de la Universidad de Newcastle. Helen se interesó por los cuidados paliativos pediátricos durante su formación como pediatra comunitaria bajo la dirección de su añorada supervisora, la Dra. Alison Guadagno. Helen se sintió muy orgullosa de ganar el premio PAFTA ST4-8 por su trabajo en cuidados paliativos pediátricos. En 2020, Helen fue nombrada jefa de departamento del recién creado Servicio de Cuidados Paliativos Integrados para Niños (CHIPS), a la vez que trabajaba como pediatra consultora de la comunidad en el Great North Children’s Hospital. Helen se siente muy privilegiada por trabajar en un equipo tan solidario y dedicado y está deseando ver cómo se desarrollará el CHIPS en el futuro. La otra pasión de Helen es el teatro musical, actuando en producciones profesionales y amateurs por todo el noreste, algunas de sus favoritas son Evita, Sister Act y West Side Story. Ahora es Jefa del Departamento de Pediatría Comunitaria con base en el Great North Children’s Hospital, interesada en la Neurodiscapacidad. 

 

Papel del pediatra comunitario en la gestión de la AHC  

  

• ¿Qué es un pediatra comunitario?  
• Explicación de mi experiencia en el manejo de niños con AHC.  
• ¿Qué papel desempeñan en la gestión de la AHC? Esto puede incluir el manejo de los síntomas, el enlace con los proveedores de la escuela, la coordinación de la atención, la derivación a otros servicios apropiados, el desarrollo de planes de atención médica de emergencia y la transición a los servicios para adultos.  
• Discusión del solapamiento entre los servicios comunitarios y los cuidados paliativos pediátricos. Cómo puede beneficiar a las familias un enfoque de cuidados paliativos pediátricos.  

 

Professor Stéphane Auvin 

Stéphane Auvin, MD, PhD, FAES. Epileptologist and Child Neurologist. Full professor at Robert Debré University Hospital & Université Paris Cité, Paris, France. I am conducting the Epilepsy program and the center for rare epilepsies at Robert Debré University Hospital, member of the Epicare ERN. I have been appointed senior member of Institut Universitaire de France (2021- ). I am also conducting experimental research works in the INSERM U1141, Paris.   

My clinical and research activities are focused on pediatric epilepsy, in particular infantile onset, and its treatments. My research team is working on antiepileptic drug development in the developing brain. The Epilepsy program at Robert Debré Children Hospital, Paris, is involved in antiepileptic drugs development and clinical trials (PK, Phase II, Phase III and Phase IV). I am author of more than 200 peer-reviewed papers or book chapters.  I am glad to serve the ILAE (International League Against Epilepsy) as the chair of the regulatory affairs task force and the past-chair of the Pediatric commission (2017-2021) and as Deputy Editor for Epilepsia (2022-). I am member of the board of the ILAE French Chapter (2015- ) and the past-president (president 2019-2022) of the French Pediatric Neurology Society. 

Cómo podemos crear un ensayo clínico para las enfermedades AHC y ATP1A3 aprendiendo de otras enfermedades raras  

 

  

Los ensayos clínicos se utilizan para estudiar los efectos de una estrategia terapéutica. Su objetivo es explorar o demostrar la eficacia y/o seguridad de un tratamiento. Existen diferentes métodos y diseños, cada uno con sus propias ventajas e inconvenientes. El estándar más alto para la demostración de la eficacia de un compuesto suele ser un diseño de ensayo controlado aleatorio prospectivo, pero esto no siempre es posible. En el campo de las enfermedades raras, hay algunos ejemplos que han permitido la exploración de una molécula hasta su uso clínico. A menudo hay particularidades para los ensayos clínicos en las enfermedades raras, la primera de las cuales es la baja prevalencia de la enfermedad. El desarrollo de terapias dirigidas es una nueva esperanza para la aparición de nuevos tratamientos a través de diseños innovadores con números pequeños y también con comparaciones con cohortes de historia natural. Basándonos en ensayos anteriores, revisaremos lo que podría proponerse para explorar el tratamiento de la AHC.  

Professor Mimoun Azzouz 

El profesor Azzouz obtuvo un máster en Neurociencia con matrícula de honor en la Universidad de Marsella en 1994. En 1997 se doctoró en Neurofarmacología en la Universidad Louis Pasteur de Estrasburgo. A continuación, trabajó como científico posdoctoral en el Centro de Terapia Genética de Lausana (Suiza) de 1997 a 2000. En el año 2000 fue contratado por Oxford BioMedica plc como científico principal y luego fue nombrado Director de Neurobiología en 2003. En 2006, fue invitado a incorporarse a la Universidad de Sheffield y fue designado para la Cátedra de Neurociencia Traslacional. Su trabajo pionero, que ya ha producido importantes avances en modelos animales, tiene potencial a corto y medio plazo para traducirse en importantes avances terapéuticos para las enfermedades neurodegenerativas humanas. El liderazgo de Azzouz ha sido reconocido por varios prestigiosos; por ejemplo, el ERC Advanced Investigator (2011) y el ERC Proof-of-Concept (2017), el IMI ARDAT (www.ardat.org) que involucra a 34 socios y compañías farmacéuticas para acelerar la investigación e innovación de terapias avanzadas para enfermedades raras; el premio JPND para desarrollar mejores sistemas de modelos para la prueba de terapias; y el premio LifeArc/MRC e importantes donaciones filantrópicas para establecer un Centro de Innovación y Fabricación de Terapia Génica (GTIMC) en Sheffield. El GTIMC incluye la provisión de una instalación de fabricación GMP de última generación para vectores clínicos de terapia génica. Ha sido un socio académico clave en la exitosa recaudación de los 18 millones de libras necesarios para construir el nuevo Instituto de Neurociencia Traslacional de Sheffield (SITraN). Azzouz ha establecido importantes marcadores de estima que se evidencian en la pertenencia a paneles/juntas de organismos de financiación, en la pertenencia a juntas de asesoramiento científico y en conferencias magistrales y plenarias en reuniones/instituciones internacionales establecidas. 

Translating Neurodegeneration: New Horizon for Gene-Based Therapeutics 

This talk will give an overview and discuss the use of viral vectors for gene therapy in animal models of human diseases in particular neurodegeneration. In addition, using viral vectors, experimental models of disease including human cells and mouse model we will present and discuss mechanistic pathways and therapy development. Steps to translate gene therapy approaches into human clinical trials will be highlighted. 

Dr Simona Balestrini 

Simona Balestrini es profesora asociada de neurología y psiquiatría infantil en el Departamento de Neurociencia del Hospital Infantil A. Meyer y la Universidad de Florencia. También es neuróloga consultora en el Centro de Epilepsia de Chalfont y en el Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía de la UCLH, y miembro principal de investigación clínica en el Instituto de Neurología de la UCL Queen Square. Está especialmente interesada en la genética de la epilepsia, los trastornos raros y complejos del neurodesarrollo y la neurofisiología. Dirige clínicas de epilepsia y clínicas de genómica de la epilepsia en Italia y en el Reino Unido. Su investigación actual se centra en los estudios de correlación genotipo-fenotipo, incluida la aplicación de la estimulación magnética transcraneal (EMT) para comprender las anomalías subyacentes del sistema causadas por mutaciones genéticas, con el objetivo final de traducir los hallazgos directamente en un tratamiento personalizado. 

Problemas del sueño en las enfermedades AHC y ATP1A3 –  S.Balestrini  

Uno de los criterios diagnósticos fundamentales de la AHC es la remisión de la hemiplejía y de otros eventos paroxísticos, pero no de las convulsiones, con el sueño, y su posible reaparición poco después del despertar. En efecto, la inducción del sueño se utiliza para poner fin a los eventos hemipléjicos.   

Hay evidencias de patrones alterados de sueño-vigilia en niños con AHC, con registros de polisomnografía que revelan la presencia de apnea y despertares frecuentes en una cohorte de 22 niños. Los trastornos del sueño en la AHC pueden estar asociados a un deterioro conductual y cognitivo. Es necesario dilucidar la compleja interacción entre los eventos hemipléjicos, el sueño, la epilepsia, la cognición y la fisiopatología subyacente debida a la mutación ATP1A3 subyacente. Hay algunas pruebas preliminares de alteraciones del sueño en otros fenotipos ATP1A3 y en otras canalopatías distintas de la enfermedad ATP1A3.     

Recientemente hemos llevado a cabo un estudio retrospectivo en el que hemos utilizado el fenotipo clínico, los datos de vídeo-EEG y el análisis espectral del sueño, la vigilia y el EEG ictal en una pequeña cohorte de pacientes adultos con AHC. Confirmamos que el sueño interrumpido persiste en la edad adulta, con un sueño interrumpido por frecuentes despertares. También demostramos una lateralización neurofisiológica de la potencia ictal que precede a los episodios hemipléjicos, detectable con el EEG del cuero cabelludo a pesar de la ausencia de actividad epileptiforme electrográfica. Sobre la base de estos resultados preliminares, estamos llevando a cabo más estudios para caracterizar el fenotipo clínico y EEG del sueño en la AHC y otras ATP1A3, que pueden dilucidar aún más los mecanismos fisiopatológicos e informar sobre las estrategias de tratamiento 

Professor Leandro Barbosa 

El Dr. Leandro Barbosa es doctor en bioquímica y tiene experiencia en el estudio de la evaluación bioquímica y fisiológica de la participación de la Na,K-ATPasa en la salud y la enfermedad, como el cáncer y los trastornos hematológicos. A lo largo de su carrera, ha publicado 70 manuscritos en revistas revisadas por pares y ha escrito 2 capítulos de libros, con un índice H de 15 y más de 400 citas. Algunos premios importantes que recibió: El reconocimiento internacional que recibió al ganar el Premio al Nuevo Investigador 2016 de la Sociedad Americana de Fisiología – Sección de Fisiología Celular y Molecular – del cual fue el primer científico que trabaja fuera de los Estados Unidos en ser premiado, y el premio de beca de productividad de investigación que recibió del CNPq (equivalente brasileño a los NIH), que tiene el objetivo de reconocer y valorar el trabajo de los científicos altamente productivos invertidos en el avance del conocimiento científico y la innovación tecnológica.  

BD-15: un derivado de la digoxina que aumenta la actividad de la a3-Na,K-ATPasa y tiene un efecto neuroprotector. ¿Es un posible tratamiento para la AHC?  

La digoxina y otros esteroides cardiotónicos (CTS) ejercen su efecto inhibiendo la actividad de la Na,K-ATPasa (NKA). Los CTS se unen a las distintas isoformas de NKA expresadas en diferentes tipos de células, lo que confiere a los CTS su estrecho índice terapéutico. Hemos sintetizado una serie de derivados de la digoxina (derivados de la digoxina g-bencilidénica) con sustituciones en el anillo de la lactona (incluyendo grupos no-oxígeno y éter), para obtener CTS con mejor especificidad de la isoforma NKA. Algunos de estos derivados muestran algunos efectos selectivos de la isoforma NKA. Uno de especial interés es el BD-15, que demostró que en células SF9 que expresaban las isoformas a1-3, el BD-15 era capaz de aumentar la actividad específica a3 de la NKA. Un enfoque de acoplamiento molecular favoreció las interacciones específicas de la isoforma NKA para los compuestos que apoyaron su actividad observada. Además, el BD-15 se probó en ratas Wistar durante 3 días en tratamiento IP en concentraciones de 20, 100 y 200 μg/Kg y el BD-15 no alteró el comportamiento de las ratas tratadas con diferentes dosis. Un aumento en la actividad específica de la α2,3-Na, K-ATPasa se observó de nuevo para todas las dosis de BD-15 probado en el hipocampo y la corteza prefrontal. Posteriormente, cuando se analizó el efecto de la BD-15 en el tejido cardíaco no se encontró ninguna señal de cardiotoxicidad y muerte celular. La citotoxicidad celular se probó en líneas celulares de cáncer y el BD-15 mostró una baja citotoxicidad en células tumorales y no tumorales, presentando valores de IC50 de 8 μM, mientras que la digoxina mostró citotoxicidad a concentraciones nanomolares. Otro efecto importante del BD-15 es el efecto neuroprotector encontrado en el modelo de isquemia química en células N2a y en un modelo de isquemia global en ratas Wistar, donde el BD-15 previno significativamente la muerte celular causada por la isquemia. El BD-15 puede ser un fármaco prometedor para el tratamiento de la AHC, ya que aumenta la actividad de la α3-Na,K-ATPasa en el hipocampo y el córtex prefrontal tiene un efecto neuroprotector, y disminuye el estrés oxidativo en estas regiones del cerebro. 

Mrs Katherine Behl 

Katherine Behl is mum to a child with AHC who is 5 years old. Following diagnosis she was keen to engage with the patient organisation groups. She is a trustee of Alternating Hemiplegia of Childhood UK Charity where she is Vice-chair and Research representative. She recently became President of AHC Federation of Europe (AHCFE). She is keen to raise awareness of AHC and ATP1A3 diseases and has created some information leaflets and videos for families and professionals, some in collaboration with other rare disease organisations and also EpiCARE.  She sits on the All Parliamentary Cross Party working group on rare diseases in Scotland which has recently fed into the revised UK Rare Diseases Framework. 

In 2021, the film about her family experiences of AHC reached the final of the Berlin Rare diseases film festival. 

Professionally, she is a physician in Internal Medicine and Geriatric Medicine currently taking a secondment to undertake clinical research and a PhD in dementia. 

Event Opening 

This presentation will open the three-day event.  It will discuss the aims and the input from the different groups (researchers, clinicians, and patient groups) has helped shape this event.  It will discuss the importance of focusing on those living with the conditions and their families in progressing understanding and developments in AHC and ATP1A3 diseases.  A short video of the Human Timebombs will follow.  

Ms Isabella Brambilla 

Isabella Brambilla is the mother of three children, whose youngest is affected by Dravet Syndrome, a rare form of drug-resistant epilepsy. She founded Dravet Italia Onlus1 in 2010 to support research and to improve the patient’s quality of life. With a Scientific Committee establishing the “National Register of Dravet Syndrome and other Syndromes related to mutation of the gene SCN1A and PCDH19”2 now being developed at European level2.  She also promoted other surveys at international level (Falls with Epilepsy, Vaccination, Emergency Protocol, Covid19 all for DS). She is working to update Dravet Diary App (iOS, Android and web) easy-to-use family tool to manage DS pa-tient’s activities, appointments, medical examinations, and seizures.  In 2013, she has contributed to the co-foundation the Dravet Syndrome European Federation of which she was first deputy and then chair until 20203.She organized “Horizons for Dravet Syndrome”4 meetings on Dravet’s Syndrome and has contributed to several scientific publications. She is a Coordinator ePAG in ERN EpiCARE5 and member of Steering Committee sins 2017. In February 2019, she become part of the new group “ePAG-Italia”6.  In 2020 she has contributed to the co-foundation the European KCNQ2 Association7In 2021 she has contributed to foundation the Rare and Complex Epilepsies Alliance8. 

Los registros clínicos  

Los registros clínicos y las bases de datos de pacientes son herramientas clave para el desarrollo de la investigación clínica en el ámbito de las enfermedades raras, para mejorar la atención al paciente y la planificación sanitaria.    

Son la mejor manera de reunir datos para obtener un tamaño de muestra suficiente para la investigación epidemiológica y/o clínica.    

Los registros sirven como herramienta de reclutamiento para lanzar estudios centrados en la etiología, la patogénesis, el diagnóstico o la terapia de la enfermedad.    

La recogida de datos clínicos, terapias, evolución longitudinal, estudios observacionales y/o recogida de datos para la definición de fenotipos y desarrollos de investigación.    

Los datos recogidos a través de los estudios de historia natural nos permitirán definir completamente el espectro y el curso clínico del síndrome de Dravet. Además, los registros serán valiosos para futuros estudios clínicos, incluyendo potenciales terapias genéticas, y para estudios de seguridad post-autorización (PASS).   

El Registro de la Plataforma-Residras será una herramienta importante para sistematizar los datos sobre el síndrome de Dravet y los síndromes relacionados, con el fin de mejorar la comprensión de la enfermedad y el conocimiento de la investigación relacionada.    

Los informes y actualizaciones de los datos recogidos, indispensables para promover el conocimiento de la enfermedad y su impacto social y económico, se pondrán a disposición de todas las partes interesadas, con la esperanza de promover y apoyar la investigación científica y con el objetivo de descubrir opciones terapéuticas innovadoras y su evolución en el tiempo para el manejo del SD y síndromes relacionados.   

Creo que este Registro también es crucial para controlar el reconocimiento temprano de las diversas y complejas comorbilidades asociadas.   

Toda esta información y los estudios relacionados tendrán como objetivo final ofrecer a los pacientes la mejor calidad de vida posible tras la epilepsia.  

Las nuevas opciones de tratamiento ofrecen ciertamente nuevos beneficios concretos en el control de las crisis epilépticas, pero no para todos los pacientes. El registro de patologías www.dravet-registry.com con seguimientos periódicos anuales permitirá añadir pruebas de eficacia en los pacientes y analizar las combinaciones terapéuticas más eficaces. También permitirá controlar la seguridad y la eficacia a largo plazo, así como cualquier otro beneficio conductual y psicointelectual.   

A pesar de las dificultades dadas por el GDPR y los tiempos de aprobación de los comités de ética de los distintos hospitales y el consenso común de los especialistas y las asociaciones de pacientes, es imprescindible crear una red fuerte que trabaje en equipo para agilizar al máximo esta recogida de datos, que en mi opinión es la única forma de optimizar el conocimiento, estimular la investigación y monitorizar la eficacia de los nuevos fármacos y conocer los efectos secundarios, así como un análisis de la evolución de la patología a largo plazo. Esto sentará las bases para futuros y más precisos estudios y desarrollos de nuevas terapias genéticas y de precisión.    

Los pacientes deseamos firmemente dar toda la información posible para ayudarnos a dar a nuestros hijos un futuro mejor 

 

Dr Jo Brown 

Jo Brown is the Treasurer for AHC UK and part of the Organising Committee for this conference.  Her goddaughter has a diagnosis of AHC, and this led to her becoming involved with AHC UK.  

She is a Consultant Forensic Psychiatrist based in Edinburgh where she is Clinical Director and lead consultant for the Forensic Women’s Service.  As a qualified Cognitive Analytic Therapist, she works with military veterans at Veterans First Point.  She is involved in teaching with Edinburgh University and has an Honorary Fellowship with the School of Law.  She is the Chair for the Forensic Faculty of the Royal College of Psychiatrists in Scotland and has participated in responding to several recent Scottish Government reviews including the Scott Review of Mental Health Law and the Barron Review of Forensic Mental Health Services in Scotland.  

Day in the life of a parent: Predicably unpredictable  

When you are part of the team putting an event like this together, it becomes an opportunity to add in some of the perspectives of the parents and families who are part of the patient organisations.    

This session has arisen through discussions within the patient organisations sharing their experiences as they have worked together to bring this event to fruition.  This sharing of experiences has alerted us to the variation in symptoms, systems of care and support.  It has also highlighted the shared experiences that parents, and primary care givers have.  

We agreed that it was important to share this at the conference – to highlight what it is to be a parent of a child with AHC or an ATP1A3 disease, navigating systems and advocating for the lives of children and adults.  These are personal views of parents contributed anonymously for the purpose of this event.  We hope that it will provide a wider context in which you, as clinicians and researchers, can work with the families and individuals experiencing these conditions. 

 

 

 

 

Professor Andreas Brunklaus 

El profesor Andreas Brunklaus es neurólogo pediátrico consultor en el Royal Hospital for Children de Glasgow y profesor honorario del College of Medical, Veterinary and Life Sciences de la Universidad de Glasgow. Se formó en la Facultad de Medicina Charité de la Universidad Humboldt de Berlín (Alemania) y completó su formación en neurología infantil en el Great Ormond Street Hospital de Londres y en el Royal Hospital for Children de Glasgow. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Glasgow y está interesado en la investigación de la genética de la epilepsia, en particular los trastornos de los canales de sodio. Es un experto internacional en epilepsias relacionadas con el SCN1A y el síndrome de Dravet y es autor de varias publicaciones importantes. Dirige colaboraciones internacionales de investigación que desarrollan herramientas de diagnóstico de vanguardia en genética de la epilepsia y es el investigador principal del Reino Unido para “SCN1A Horizons – Un estudio de la historia natural de las epilepsias relacionadas con SCN1A en el Reino Unido”. Dirige la Red Escocesa de Epilepsia Pediátrica, ocupa numerosos puestos en consejos consultivos nacionales e internacionales, es copresidente del Grupo de Trabajo sobre Pruebas Genéticas Clínicas de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) y miembro del consejo editorial del European Journal of Paediatric Neurology.  

¿Por qué los estudios de la historia natural son cruciales para entender la enfermedad y los posibles tratamientos futuros?  Aprender de otras enfermedades raras  

Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) definen un estudio de historia natural como un estudio observacional planificado de antemano para seguir el curso de la enfermedad. Su objetivo es identificar las variables demográficas, genéticas, ambientales y de otro tipo (por ejemplo, modalidades de tratamiento, medicamentos concomitantes) que se correlacionan con el desarrollo y los resultados de la enfermedad. Es probable que los estudios de la historia natural incluyan a pacientes que reciben la atención estándar actual y/o atención emergente, lo que puede alterar algunas manifestaciones de la enfermedad.   

Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad α1 del canal de sodio con puerta de voltaje (SCN1A) están asociadas a varios síndromes epilépticos. Estos van desde la epilepsia grave de inicio infantil, el síndrome de Dravet, hasta fenotipos relativamente leves encontrados en familias con epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS+). Las investigaciones sugieren que tanto la epilepsia como las numerosas comorbilidades están relacionadas con la disfunción subyacente del canal de sodio. A pesar de los tratamientos basados en la evidencia, el pronóstico para los individuos con síndrome de Dravet sigue siendo extremadamente pobre y existe la necesidad de un tratamiento más eficaz de la epilepsia relacionada con el SCN1A que no sólo aborde las convulsiones, sino también las dificultades cognitivas, conductuales y motoras. Para poder evaluar la eficacia de cualquier tratamiento en el SCN1A/DS se necesitan datos sólidos de la historia natural que midan tanto la carga de las convulsiones como la cognición y las comorbilidades asociadas.   

El ponente introducirá el concepto de estudios de historia natural y dará ejemplos de estudios de historia natural recientes y de las lecciones que se pueden extraer de investigaciones anteriores en este campo.  

 

 

 

 

Dr Boris Chaumette 

Boris Chaumette, laureado de la École de l’INSERM, obtuvo un MD con especialidad en psiquiatría y un doctorado en neurobiología en 2016. Tras un posdoctorado en la Universidad McGill (Montreal-Canadá) y un puesto competitivo en Francia (CCA INSERM Bettencourt), ha sido contratado como profesor asociado en la Universidad París Cité y en el GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences (Hospital Ste Anne).​ 

Desde 2019, dirige un Centro de Trastornos Psiquiátricos Raros en París (Francia). Este Centro realiza evaluaciones genéticas clínicas y proporciona asesoramiento terapéutico para el manejo de pacientes con enfermedades genéticas raras y síntomas psiquiátricos/conductuales.​ 

Su investigación en el Instituto de Psiquiatría y Neurociencia de París (INSERM U1266) tiene como objetivo descubrir nuevos factores genéticos y epigenéticos de los trastornos psiquiátricos. Es coautor de más de 40 publicaciones científicas. Entre sus trabajos, informó de que el ATP1A3 es un gen implicado en ciertas formas raras de psicosis, que comienzan inusualmente durante la infancia. Esto contribuyó a ampliar el fenotipo de esta afección a síntomas no motores.​  

La necesidad de un equipo multidisciplinar para gestionar la AHC – ¿cómo debería estar compuesto?  Psiquiatría 

Aunque las manifestaciones motoras son conocidas desde hace tiempo en los casos de mutación del gen ATP1A3, las manifestaciones conductuales y psiquiátricas se han descrito más recientemente. Anteriormente, nuestras investigaciones sobre formas raras de esquizofrenia con un inicio inusual en la infancia condujeron a la identificación de variantes en el gen ATP1A3 y en los interactores de este gen, incluso en pacientes sin síntomas motores pero con una forma puramente psiquiátrica. Estos resultados han llevado a una ampliación del espectro clínico de las mutaciones de ATP1A3.​ 

Desde 2019, en colaboración con la Asociación Francesa de Hemiplejia Alternante, recibimos a pacientes con la mutación ATP1A3 en nuestro Centro de Referencia de Enfermedades Psiquiátricas Raras (Hospital Sainte Anne – París – Francia) y tratamos de caracterizar mejor sus trastornos de conducta y síntomas psiquiátricos. Aunque los síntomas psicóticos (alucinaciones, delirios) parecen ser bastante raros, otros signos justifican la atención psiquiátrica: trastornos del espectro autista o hiperactividad con déficit de atención en los niños, signos de depresión o ansiedad en los adolescentes y adultos jóvenes. Los síntomas más incapacitantes son los arrebatos de comportamiento.​ 

Desgraciadamente, en la actualidad no existen tratamientos psicotrópicos específicos para este síndrome y el manejo de los fármacos se basa en estrategias de ensayo y error. Basándonos en nuestra experiencia clínica y a través del prisma de un enfoque multidisciplinar, intentaremos recomendar determinados tratamientos. La aplicación de estrategias psicosociales también puede ayudar en el apoyo a los pacientes y cuidadores. ​ 

El reconocimiento de los trastornos psiquiátricos debe conducir a una intervención temprana adaptada a la situación individual, en consulta con la familia. Debe recomendarse una evaluación psiquiátrica para cualquier paciente con una mutación en el gen ATP1A3.​ 

Mientras que los síntomas motores se reportan desde hace mucho tiempo en los portadores de la mutación ATP1A3, la descripción de los síntomas conductuales y psiquiátricos es más reciente. Anteriormente, al explorar formas raras y poco comunes de esquizofrenia de inicio en la infancia, identificamos variantes genéticas en ATP1A3 y sus interactuadores génicos. Estas mutaciones podrían asociarse a una presentación puramente psiquiátrica sin síntomas motores. Esto contribuyó a ampliar el fenotipo de las mutaciones de ATP1A3.​ 

Desde 2019, gracias a una colaboración con la Asociación Francesa de Hemiplejia Alternante, estamos siguiendo a los pacientes portadores de mutaciones ATP1A3 en nuestro Centro de Trastornos Psiquiátricos Raros (hospital Ste Anne, París, Francia) y estamos informando de las características conductuales y psiquiátricas. Mientras que los síntomas psicóticos (alucinaciones, delirios) parecen ser bastante raros, otros síntomas requieren atención psiquiátrica: trastorno del espectro autista, déficit de atención con hiperactividad en niños, síntomas depresivos y de ansiedad en la adolescencia o en la juventud. Pero las manifestaciones más impactantes son los arrebatos de comportamiento.​ 

Lamentablemente, en la actualidad no existe un tratamiento específico para los síntomas conductuales y psiquiátricos de los pacientes con ATP1A3 y la atención tiene que basarse en estrategias de ensayo y error. Basándonos en nuestra experiencia clínica y mediante un enfoque multidisciplinar, intentaremos proponer el uso de algunos fármacos. Además, las intervenciones psicosociales podrían ser muy útiles para los pacientes y los cuidadores.​ 

El reconocimiento de los trastornos psiquiátricos en la ATP1A3 debería allanar el camino para tratamientos tempranos e individualizados, en concertación con los cuidadores. Debería proponerse un cribado psiquiátrico sistemático para cada paciente con la mutación ATP1A3.​ 

Dr Steve Clapcote 

El Dr. Steve Clapcote nació en Poole y estudió en la Universidad de Liverpool antes de realizar una beca de investigación en la Universidad de Oxford y luego en el Hospital Mount Sinai de Toronto, donde comenzó a trabajar en el ATP1A3. Desde 2008 es profesor de farmacología en la Universidad de Leeds. 

State of the art historical overview on animal (mouse) models of ATP1A3-related disorders 

Los mecanismos moleculares a través de los cuales las mutaciones en ATP1A3 dan lugar a una amplia gama de síntomas neurológicos son poco conocidos. Sin embargo, los estudios comparativos in vivo que utilizan organismos modelo alterados genéticamente pueden proporcionar información sobre las consecuencias biológicas de las mutaciones que causan enfermedades en la subunidad α3 de la bomba Na+,K+-ATPasa, específica de las neuronas. En esta charla se revisarán los modelos existentes de ratón, pez cebra, Drosophila y Caenorhabditis elegans utilizados para estudiar los trastornos relacionados con la ATP1A3, y se discutirá su potencial contribución a la comprensión de los mecanismos de la enfermedad y al desarrollo de nuevas terapias.  

Professor Helen Cross 

La profesora Helen Cross es titular de la Cátedra Príncipe de Gales de Epilepsia Infantil y directora del Instituto de Salud Infantil UCL-Great Ormond Street, así como consultora honoraria de neurología pediátrica del Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, Londres, y de epilepsia infantil, Lingfield, Reino Unido. Su investigación se ha centrado en la mejora de los resultados de la epilepsia de inicio temprano, concretamente en la evaluación del papel de la cirugía y la dieta cetogénica. También se ha interesado por los trastornos asociados a la ATP1A3. Ha desempeñado funciones de liderazgo clave tanto a nivel nacional como internacional. Actualmente es presidenta de la Liga Internacional contra la Epilepsia 2021-2025. Desarrolló, como coordinadora, la Red Europea de Referencia para Epilepsias Raras y Complejas (EpiCARE) lanzada en 2017  

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?   

What makes a good MDT?  Discussion from clinicians involved in MDT management of AHC and ATP1A3 diseases on how different specialties can feed into the MDT at a local and national level. 

Dr Elisa De Grandis, MD, PhD  

Elisa De Grandis es Neuropsiquiatra Infantil Consultora en la División de Neuropsiquiatría Infantil del Hospital Infantil Gaslini, y Profesora Asociada en la Universidad de Génova, Italia. Tras licenciarse en Medicina y Cirugía en 2001, desarrolló un profundo interés en el campo de los trastornos del movimiento y las enfermedades raras.  Es autora de 45 publicaciones científicas indexadas y participa en numerosos grupos de investigación internacionales. Es coordinadora del nodo italiano del CONSORCIO INTERNACIONAL PARA LA INVESTIGACIÓN DE LA HEMIPLEGIA ALTERNATIVA INFANTIL Y OTRAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA ATP1A3, gestora de datos del Biobanco italiano y del Registro Clínico de la AHC y coordinadora científica de la Asociación Italiana de la AHC (AISEA).    

Una escala clínica para los ensayos clínicos de AHC/ATP1A3  

En los últimos años, varios trastornos raros han encontrado tratamientos prometedores o eficaces que han supuesto una mejora sustancial de la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Un nodo crítico en un trastorno raro como la Hemiplejia Alternante de la Infancia (AHC), de cara a los próximos tratamientos candidatos, es la falta de medidas de resultados clínicos específicos de la enfermedad. Actualmente, los pacientes son evaluados por escalas funcionales que son adecuadas para la evaluación de un solo tipo de trastorno del movimiento o que han sido concebidas para otras condiciones. Además, la mayoría de estas escalas de valoración fueron diseñadas específicamente para pacientes adultos.    

Desde el punto de vista clínico, los grupos clínicos que trabajan en la AHC han realizado grandes esfuerzos en los últimos 10 años para reconstruir la historia natural de la enfermedad, mediante la creación de registros internacionales de pacientes y el estudio retrospectivo longitudinal de la historia natural. En la actualidad, sabemos que los pacientes con AHC presentan un fenotipo muy complejo que incluye diferentes alteraciones paroxísticas, crisis epilépticas, ataques tónicos y distónicos, episodios pélicos, rasgos disautonómicos, movimientos oculares anormales y migraña. Tanto los trastornos crónicos del movimiento como los ataques paroxísticos evolucionan en frecuencia y tipo en relación con la edad.    

Teniendo en cuenta estas premisas, en el marco de un proyecto concedido centrado en la identificación preclínica de tratamientos candidatos (TREAT-AHC) y para atender los requisitos de las agencias reguladoras con fines de registro, se ha desarrollado una escala específica para la AHC.     

La escala de la AHC, pensada específicamente para los clínicos, ha sido diseñada por 4 expertos en AHC y revisada por otros 2 expertos en trastornos del movimiento. La escala aborda todos los dominios de la enfermedad y puede dividirse en 4 partes PUNTUACIÓN PAROXÍSTICA, PUNTUACIÓN EPILÉPTICA, PUNTUACIÓN NO PAROXÍSTICA Y PUNTUACIÓN ADAPTATIVA.    

Además de tener una relevancia clave en la evaluación de la eficacia de los compuestos candidatos durante los próximos ensayos clínicos, la escala AHC permitirá a los clínicos de todo el mundo evaluar el índice de gravedad de la enfermedad, la semeiología de la enfermedad, la correlación genotipo-fenotipo, la evolución natural de la AHC durante la vida de un paciente (por ejemplo: la mejora de las actividades de la vida diaria, de los síntomas neurológicos crónicos…).    

La escala será probada y validada en pacientes con AHC italianos, franceses y españoles. Todos los pacientes serán examinados y filmados según un protocolo de vídeo estandarizado. Las diferentes organizaciones de defensa del paciente (italiana (AISEA), española (AESHA) y francesa (AFHA)) han participado activamente en el diseño, la gestión y el apoyo logístico del proyecto. 

Ms Natalie Frankish 

Natalie Frankish es la Directora de Política y Compromiso para Escocia de Genetic Alliance UK, la mayor alianza de organizaciones de apoyo a las personas con enfermedades genéticas, raras y no diagnosticadas en el Reino Unido.   

Genetic Alliance UK aboga por un diagnóstico rápido y preciso, una atención de calidad y el acceso a los mejores tratamientos. La organización apoya activamente el progreso de la investigación y se compromete con los responsables de la toma de decisiones y el público sobre los desafíos a los que se enfrenta nuestra comunidad.   

Genetic Alliance UK dirige dos proyectos de larga duración:  

Rare Disease UK: Una campaña centrada en asegurar que el nuevo Marco de Enfermedades Raras del Reino Unido tenga el mayor éxito posible, y en asegurar que las personas y familias que viven con enfermedades raras tengan acceso a un diagnóstico definitivo, a una atención coordinada y a una atención y tratamiento especializados.  

SWAN UK:  La única red de apoyo dedicada en el Reino Unido a las familias afectadas por un síndrome sin nombre, una condición genética tan rara que a menudo no se diagnostica.    

Un buen diagnóstico: mejorar la experiencia del diagnóstico para las personas con enfermedades raras 

El Marco de Enfermedades Raras del Reino Unido reconoce el valor del diagnóstico precoz de las enfermedades raras e identifica como prioridad la obtención de un diagnóstico más rápido. Pero la rapidez del diagnóstico es sólo una parte del cuadro. La forma en que se apoya a una persona en su viaje a través del diagnóstico es igualmente importante y con demasiada frecuencia las personas con enfermedades raras dicen sentirse insatisfechas con su experiencia del diagnóstico.  

Genetic Alliance UK se propuso comprender mejor la experiencia de las personas en el diagnóstico e identificar lo que más importa a las personas en su viaje de diagnóstico.   

En noviembre de 2021, Genetic Alliance UK hizo un llamamiento a las personas con experiencia de vida de enfermedades raras para que participaran en el proyecto Good Diagnosis. Un total de 43 personas aceptaron participar y se les invitó a asistir a uno de los tres talleres en línea. En cada taller se invitó a los participantes a reflexionar sobre sus experiencias en tres etapas clave del proceso de diagnóstico: la búsqueda de un diagnóstico, la recepción de un diagnóstico y el seguimiento de un diagnóstico.   

Cada taller se grabó y se revisaron los debates para identificar los temas clave.  

Los temas dominantes que surgieron de nuestros talleres fueron:  

La experiencia del diagnóstico de una persona se vio significativamente influenciada por los de los profesionales sanitarios implicados en su atención.  

Los médicos que conozcan y estén informados de las enfermedades raras probablemente podrán identificar y aceptar la posibilidad de una enfermedad rara más rápidamente, y poner en marcha las derivaciones o pruebas necesarias para hacer un diagnóstico más rápido.  

Cuando los profesionales sanitarios tienen acceso a información fiable y a fuentes de apoyo, están mejor equipados para informar y apoyar a las personas que viven con enfermedades raras.  

El proyecto “Buen Diagnóstico” confirmó que hay una necesidad urgente de equipar a los profesionales para apoyar mejor a las personas con enfermedades raras.     

Professor Al George 

Dr. George is the A.N. Richards Professor and Chair of the Department of Pharmacology, and Director of the Center for Pharmacogenomics at the Northwestern University Feinberg School of Medicine. He has been a pioneer in elucidating the genetics and pathogenesis of channelopathies with a focus on neurodevelopmental disorders. His research on AHC focuses on understanding fundamental molecular and cellular mechanisms, and on testing new therapeutic strategies by using human neuron models of the disease. 

Terapia con oligonucleótidos antisentido: un posible objetivo para las enfermedades AHC/ATP1A3   

Los oligonucleótidos antisentido (ASO) han surgido como herramientas terapéuticas eficaces para los trastornos genéticos del sistema nervioso. Una estrategia que utiliza esta tecnología busca reducir los niveles de ARN mensajero (ARNm) de una variante “tóxica” heterocigota de ganancia de función para evitar la expresión del alelo causante de la enfermedad. Conceptualmente, este mismo enfoque puede funcionar para una variante dominante-negativa si el alelo de tipo salvaje (WT) por sí solo puede codificar niveles suficientes de la proteína para la fisiología normal. Las variantes patógenas en ATP1A3 son la principal causa de la AHC, y hay observaciones genéticas y experimentales in vitro que sugieren un mecanismo dominante-negativo. Se desconoce si la supresión del alelo mutante restauraría la función normal de ATP1A3 en las neuronas. En esta charla se presentará un enfoque para evaluar los efectos de las moléculas ASO en las neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) específicas de pacientes con AHC. El objetivo principal de este trabajo es determinar si es factible la orientación selectiva de un alelo mutante de ATP1A3, y si la eliminación de este alelo afecta a los niveles de proteína y a la función. Este estudio de prueba de concepto puede ayudar a determinar si vale la pena seguir una estrategia de ASO para la AHC.  

 

 

Breve resumen 

Esta presentación explicará las bases de una estrategia de tratamiento que utiliza oligonucleótidos antisentido o ASO. Esta estrategia ha sido aprobada para tratar trastornos genéticos del sistema nervioso, y se ha convertido en un enfoque atractivo para desarrollar tratamientos para otras enfermedades cerebrales. Un ASO es una molécula corta y sintética que combina trozos de ARN y ADN. Los ASO se utilizan para dirigir el ARN mensajero de un gen (ARNm), que las células utilizan como modelo para fabricar una proteína específica. Dirigirse al ARNm con un ASO puede provocar su eliminación. En el caso de los trastornos del ATP1A3, el objetivo es comprobar si un ASO puede dirigirse selectivamente a la copia del ARNm del gen con la mutación causante de la enfermedad, pero sin afectar a la copia normal. Si esto es factible, se podrá evaluar el efecto de la eliminación del ARNm mutante en la bioquímica y la función de ATP1A3. Este estudio ayudará a determinar si una estrategia de ASO podría funcionar para la AHC.   

Professor Renzo Guerrini 

Prof. Renzo Guerrini is Director of the Neuroscience Department at the Children’s Hospital A. Meyer, Florence, Italy.  His previous Academic positions include Professorships at University of Pisa, King’s College London and University College London. His research focuses on the neurophysiology, neurogenetics and the treatment of pediatric epilepsies.  He has coordinated the Commission of Pediatrics of the ILAE and has been the principal investigator of DESIRE (Development and Epilepsy – Strategies for Innovative Research to improve diagnosis, prevention and treatment in children with difficult to treat Epilepsy), a major EU Research project. He received the Ambassador for Epilepsy ILAE Award, 2003, the American Epilepsy Society’s Clinical Research Recognition Award, 2012 and the Elisa Frauenfelder Prize on Research and Innovation, 2019. He has co-authored over 500 papers in Peer-reviewed journals and 12 books. His Official H-Index is 110. 

ATP1A3 mutations cause polymicrogyria  

Professor Juan Kaski 

Dr Kaskiis Associate Professor of Paediatric Inherited Cardiology at the UCL Institute of Cardiovascular Science, where he leads the UCL Centre for Paediatric Inherited and Rare Cardiovascular Diseases, and Consultant Paediatric Cardiologist at Great Ormond Street Hospital (GOSH), London, UK. He is the Director of the GOSH Centre for Inherited Cardiovascular Diseases. His clinical and research interests are focused on the clinical and genetic characterisation of inherited cardiovascular disease and sudden cardiac death in childhood.  He is immediate past-Chair of the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC) Working Group on Genetics, Basic Science and Myocardial Disease and sits on the Executive Board of the European Society of Cardiology (ESC) Cardiomyopathy and Myocarditis Registry Programme and the ESC Council on Cardiovascular Genomics. He leads an international paediatric HCM consortium of over 45 centres, which was responsible for the development of the first sudden death risk prediction model for childhood HCM. He is Chair of the Task Force for the 2023 European Society of Cardiology Cardiomyopathy Guidelines. 

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Cardiology 

La hemiplejía alternante de la infancia (AHC) es un trastorno raro causado por variantes de novo en el gen ATP1A3, que se expresa en neuronas y cardiomiocitos. El trastorno se caracteriza por episodios hemipléjicos de aparición temprana, recurrentes y a menudo alternantes; también se producen convulsiones y características neurológicas no paroxísticas. La disautonomía puede ocurrir durante la hemiplejía o de forma aislada. En este grupo de pacientes puede producirse una mortalidad prematura que no se explica del todo. La causa puede ser una parada cardiorrespiratoria prevenible por una disritmia cardíaca subyacente. Hemos demostrado previamente que las anomalías electrocardiográficas (ECG) son comunes en los individuos con AHC, con características similares a las de las canalopatías cardíacas heredadas y que pueden reflejar una reserva de repolarización deteriorada. Además, el riesgo de anomalías del ritmo cardíaco que ponen en peligro la vida es equivalente al de las canalopatías cardíacas establecidas (≈3%). La muerte súbita cardíaca debida a la anormalidad de la conducción también ha surgido como un resultado relacionado con las convulsiones en la enfermedad relacionada con Atp1a3 en murinos. El ECG dinámico y las características neurológicas apuntan a una descompensación sistémica periódica en los órganos que expresan ATP1A3, y plantean la posibilidad de que la disfunción cardíaca pueda explicar parte de la mortalidad prematura inexplicada de la AHC. La investigación cardíaca sistemática está justificada en la hemiplejía alternante de la infancia, ya que la morbilidad y la mortalidad arrítmicas cardíacas son potencialmente prevenibles. Mi charla resumirá las características cardíacas de la AHC y discutirá el papel del cardiólogo en la evaluación del equipo multidisciplinario de individuos con AHC.  

Breve resumen  

La hemiplejía alternante de la infancia (AHC) es una enfermedad genética poco frecuente que se asocia a la aparición temprana de convulsiones y puede estar relacionada con un riesgo de muerte inexplicable. Hemos demostrado que los pacientes con AHC suelen presentar anomalías en el sistema de conducción del corazón, que pueden estar asociadas a un mayor riesgo de ritmos cardíacos anormales. Las características son similares a las enfermedades cardíacas genéticas que se asocian con un mayor riesgo de ritmos cardíacos anormales, muchas de las cuales pueden tratarse. En esta charla, resumiré las características cardíacas de la AHC y hablaré del papel del cardiólogo en la evaluación y el tratamiento de los pacientes con AHC. 

Professor Manju Kurian  

La profesora Manju Kurian es catedrática de neurogenética y catedrática de investigación NIHR en el Instituto de Salud Infantil UCL-Great Ormond Street. También es neuróloga pediátrica consultora en el Great Ormond Street Hospital. ​ 

Tras licenciarse en la Universidad de Cambridge, se formó en Pediatría antes de subespecializarse en Neurología Pediátrica. Al final de su formación clínica, realizó un doctorado (Universidad de Birmingham) para investigar las bases genéticas moleculares de los trastornos neurológicos infantiles (2007-2011).  Se trasladó a la UCL después de su doctorado, y ahora es investigadora principal independiente en el Instituto de Salud Infantil. ​ 

Ha recibido una beca Wellcome Intermediate (2012-2017), el premio L’Oreal For Women in Science (2017), la cátedra NIHR (2017-2022), el premio ICNA Jon Stobo (2018) y el premio The Jules Thorn Award for Biomedical Research (2019-2024). Sus ingresos por subvenciones superan los 10 millones de libras esterlinas y tiene más de 170 publicaciones revisadas por pares, incluidos trabajos en Nature Genetics, Science, Science Translational Medicine y Lancet Neurology. ​ 

Treatment complexities in AHC and ATP1A3 diseases: dystonia management 

Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and other ATP1A3-related phenotypes represent a group of complex neurological conditions associated with a broad spectrum of movement disorders. Many affected children experience dystonia – repetitive involuntary twisting movements or postures as part of their clinical condition. In this talk, I will outline general management strategies as well as more specific measures used to symptomatically manage dystonia in this group of conditions. 

Professor Cat Lutz 

Como neurocientífico y genetista de formación, Cat Lutz ha trabajado ampliamente con modelos de ratón de enfermedades neurodegenerativas, con especial énfasis en la AME, la Ataxia de Friedreich y la ELA.  Su laboratorio ha trabajado para modelar en ratones muchas de las formas genéticas de estas enfermedades y se ha asegurado de que estos modelos preclínicos de ratón estén disponibles en todo el mundo para la comunidad científica con el fin de acelerar el descubrimiento y los tratamientos.  De 2015 a 2022, estableció y fue la Directora Principal del Servicio de Pruebas de Eficacia Farmacológica In Vivo en JAX, donde diseñó plataformas preclínicas para su uso en pruebas terapéuticas para la industria y socios académicos.   Actualmente, Cat es la vicepresidenta del Centro Traslacional de Enfermedades Raras de JAX, donde sigue estudiando y desarrollando recursos para la ELA y otros trastornos neurológicos raros.   

Modelos de ratón para la AHC pasados, presentes y futuros  

Aunque el desarrollo de la tecnología de secuenciación de alto rendimiento y su aplicación al diagnóstico clínico han permitido conocer la base genética de muchas enfermedades genéticas raras, el desarrollo de tratamientos eficaces no ha seguido el mismo ritmo. A medida que nuestro conocimiento de las causas subyacentes de las enfermedades genéticas raras sigue aumentando, el potencial de las soluciones terapéuticas basadas en el genoma es una realidad alcanzable.  Sin embargo, aún queda mucho trabajo por hacer para superar los considerables retos que plantea el desarrollo de dichas terapias, y los modelos de ratón desempeñan un papel fundamental en la comprensión de la fisiopatología y el mecanismo de la enfermedad, además de servir como avatares de los pacientes para las terapias modificadoras de la enfermedad.  El Centro Traslacional de Enfermedades Raras del Laboratorio Jackson (RDTC) sirve como depósito de modelos de ratón existentes y como socio estratégico de las fundaciones de enfermedades raras para el desarrollo de nuevos modelos y pruebas terapéuticas preclínicas.  Esta charla proporcionará una visión general de los modelos actuales de AHC en el RDTC, las estrategias terapéuticas actuales y las nuevas direcciones para los modelos.    

Dr Ailsa McLellan 

Dr Ailsa McLellan is a Consultant Paediatric Neurologist at the Royal Hospital for Children and Young People in Edinburgh. She trained in Paediatrics in Edinburgh, Cardiff and Dundee and in Paediatric Neurology in Dundee, Edinburgh and Great Ormond Street Hospital.  Dr McLellan’s area of particular expertise is in  Paediatric Epilepsy and she manages a tertiary level epilepsy service with outreach to hospitals in the South-East of Scotland. She manages the teenage epilepsy service, epilepsy transition services, Vagus Nerve Stimulation service and the Ketogenic Diet service. She is lead clinician of the Scottish Paediatric Epilepsy Surgery Service.  She is interested in education in epilepsy and participates widely in teaching events locally and nationally. She is involved in the development of Paediatric Epilepsy Training (PET) courses in the UK and internationally. She is Training Programme Director and Head of School for paediatric training in South-East Scotland. 

Her research interests include epilepsy and behaviour, epilepsy and cognitive outcomes, epilepsy and sleep, aetiology of epilepsy, SUDEP and seizure detection. 

She was a founder member of the Scottish Paediatric Epilepsy Network (SPEN), lead clinician of SPEN from 2007-2011 and continues to sit on the Advisory Group, Steering Committee and lead on different work streams. She is a member of the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) guideline development group for Epilepsies in Children and Young people. She is the past Chair of the British Paediatric Epilepsy Group (special interest group of the British Paediatric Neurology Association) and is currently Professional Support Officer for the BPNA and on the Executive Council of the BPNA. She is also a trustee of Epilepsy Scotland. 

¿Cómo evitar el retraso en el diagnóstico de la AHC?  

Los síntomas de la AHC se presentan en la infancia, una época en la que los episodios paroxísticos son muy comunes y afectan al 9% de los niños. La gama de episodios paroxísticos en la infancia es amplia y las características de los diferentes episodios paroxísticos en la infancia pueden ser muy similares. El diagnóstico erróneo de los episodios paroxísticos es común, incluyendo el diagnóstico erróneo de la AHC.   

Los episodios paroxísticos suelen presentarse inicialmente a los médicos de atención primaria y a los de urgencias. Estos profesionales pueden remitir al niño a un pediatra general. El pediatra general puede remitir al niño a un neurólogo pediátrico para que lo evalúe. Este proceso suele llevar tiempo, e incluso cuando el niño es remitido a neurología pediátrica, el diagnóstico puede no haberse realizado inicialmente. Los síntomas de la AHC pueden ser sutiles y malinterpretados, e incluso los síntomas clásicos pueden ser considerados inicialmente como una característica de un diagnóstico alternativo por neurólogos pediátricos experimentados.   

La historia de las características de presentación siempre será una parte clave del diagnóstico de la AHC. Las grabaciones de vídeo caseras de acontecimientos típicos también son extremadamente útiles desde el punto de vista del diagnóstico. El uso de sistemas seguros de transferencia de vídeo que permiten a los padres/cuidadores enviar vídeos a sus equipos clínicos ha permitido un diagnóstico más oportuno y preciso de los episodios paroxísticos, así como la posibilidad de una revisión por pares.   

Para evitar retrasos en el diagnóstico, es necesario establecer vías de derivación para que los niños con episodios paroxísticos inciertos accedan a un profesional médico que conozca el trastorno. Cada vez se utilizan más los vídeos caseros de los episodios paroxísticos y los médicos de atención primaria y de urgencias deberían animar a los padres/cuidadores a hacer vídeos de los episodios paroxísticos de sus bebés para que estén disponibles para los profesionales médicos a los que los deriven. Es necesario educar a los pediatras generales y a los neurólogos pediátricos para que destaquen el abanico de características de la enfermedad, incluidas las presentaciones más sutiles, de modo que haya un alto índice de sospecha. El diagnóstico oportuno por parte de un clínico con experiencia es importante para evitar investigaciones y tratamientos innecesarios y para facilitar que se inicie el tratamiento adecuado para el niño y su familia.  

Professor Mohamed Mikati, MD 

Mohamad Mikati MD is the Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology, Chief, Division of Pediatric Neurology at Duke University (since 2008). His basic research centers, in animal models, on mechanisms of, and neuroprotection from, seizure related neuronal injury in the developing brain and on animal models of Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and its gene therapy. His clinical research has focused on characterization and therapy of pediatric epilepsy syndromes and on clinical manifestations therapy and natural history of AHC. He has more than 300 original articles (H index 61), trained in Neurology at Mass General, in Neurophysiology at Boston Children’s (BCH), was assistant then associate professor at Harvard, director of research in the Epilepsy Program at BCH, Chairman of Pediatrics at the American University of Beirut, his MD alma mater. He is the recipient of multiple national and international honors including the  Harvard Community HP Peer Recognition,  Debs, Hans Zellweger, Hamdan and Michael Frank research and achievement awards. Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology 

Chief of Pediatric Neurology, 

Director of the AHC Multidiscipinary Clinic and Program 

Director of the Pediatric Epilepsy Program 

Duke University 

Cómo la gastroenterología puede ser beneficiosa para el equipo multidisciplinar – desde la perspectiva de un neurólogo  

Los problemas gastroenterológicos son comunes y requieren atención y manejo en la mayoría de los pacientes con AHC. En nuestro reciente estudio (Orphanet J Rare Dis. 2020 Sep 3;15(1):231. doi: 10.1186/s13023-020-01474-w.) de 44 pacientes consecutivos con AHC encontramos que 41/44 (93%) presentaban síntomas gastrointestinales que requerían atención médica. En estos 41 pacientes, los síntomas incluían estreñimiento (66%), problemas de deglución (63%), vómitos (63%), anorexia (46%), diarrea (44%), náuseas (37%) y dolor abdominal (22%). Los síntomas indicativos de dismotilidad se dieron en 33 (80%). Los diagnósticos más comunes fueron disfagia orofaríngea (63%) y reflujo gastroesofágico (63%). 16 (39%) requirieron gastrostomía y dos fundoplicación. La gravedad de los síntomas gastrointestinales se correlacionó con el índice de discapacidad neurológica no paroxística, las puntuaciones del Sistema de Clasificación de la Función Motora Gruesa y con la presencia/ausencia de disfunción autonómica no gastrointestinal (p = 0,031, 0,043, correlaciones de Spearman y 0,0166 V de Cramer, respectivamente), pero no con el índice de discapacidad paroxística (p = 0,408). El enfoque multidisciplinario para la atención de la AHC se desarrolló en Duke directamente después del descubrimiento del gen en 2012 en colaboración de CureAHC y se publicó en 2017 (Masoud et al. Curr Treat Options Neurol (2017) 19:8doi: 10.1007/s11940-017-0444-7) y se ha perfeccionado continuamente. Actualmente tenemos como parte de ese equipo a 3 gastroenterólogos que cubren cada uno un área de importancia para los pacientes con AHC: motilidad, nutrición e hígado/gastroenterología general, así como un dietista especializado en la dieta cetogénica. La clave del éxito es la estrecha interacción entre estos especialistas y el equipo de coordinación/liderazgo de cuatro miembros (director del programa AHC, codirector, enfermera de triaje, asistente de programación) del programa AHC, que también trabaja estrechamente con la familia y con los proveedores locales. La investigación y las publicaciones son esenciales para mantener el compromiso de los miembros del equipo multidisciplinar y para avanzar en el conocimiento de los problemas gastrointestinales y de otras especialidades en AHC. Esto también se aplica a otras subespecialidades como la cardiología, el sueño, la pediatría del desarrollo, la psiquiatría, la psicología, la endocrinología, la genética, la terapia pulmonar, del habla, física y ocupacional. Así, nuestra experiencia indica que: Los problemas gastrointestinales son comunes en los pacientes con AHC y deben formar parte del seguimiento y manejo de las evaluaciones iniciales y posteriores. La mayoría de estos problemas pueden manejarse con consejos y medicamentos, pero en una minoría pueden requerir procedimientos quirúrgicos específicos.  

Los criterios de diagnóstico de las enfermedades AHC y ATP1A3  

Los criterios de diagnóstico son un conjunto de signos, síntomas y pruebas que definen una enfermedad en cuestión y que se utilizan para la práctica clínica. Los criterios de diagnóstico deben distinguirse de los criterios de clasificación, que son definiciones estandarizadas cuyo objetivo principal es crear cohortes bien definidas y relativamente homogéneas para la investigación clínica. Los criterios de diagnóstico deben ser amplios, con una alta sensibilidad y un alto valor predictivo negativo, para no excluir a los individuos con una posible enfermedad.  Los criterios de clasificación están pensados para tener una alta especificidad y un alto valor predictivo positivo con el fin de incluir a los pacientes con enfermedad definida y, por lo tanto, pueden excluir inadvertidamente a los pacientes que realmente tienen la enfermedad en aras de la homogeneidad para los estudios.  En una enfermedad con una sensibilidad y especificidad muy altas, los criterios de diagnóstico y clasificación convergen y, por tanto, en ese caso, serían los mismos y se utilizarían entonces los mismos criterios en la práctica clínica y en la investigación clínica. Los criterios diagnósticos de Aicardi de la AHC se utilizaron para determinar los pacientes para el trabajo de descubrimiento del gen, así como para los estudios posteriores y en la práctica clínica. Hubo replanteamientos posteriores con algunas adaptaciones de estos criterios en 2014 y 2019.  Sin embargo, como ha sucedido con muchos otros criterios diagnósticos para otras enfermedades, como el DSM y sus revisiones en psiquiatría, el conocimiento creciente y en evolución de las manifestaciones de la AHC y de los trastornos que imitan a la AHC apoya la revisión de los criterios existentes. Esto también se aplica a otras enfermedades relacionadas con la ATP1A3 (RDP, CAPOS, RECA, FIPWE, D-DEM∅). La revisión de los criterios de la AHC también se apoya en el hecho de que la presencia de las mutaciones ATP1A3 está demostrando ser útil en el diagnóstico clínico de la AHC y en el hecho de que existe una confusión en la interpretación de los datos en la literatura en la que se considera que los pacientes que han tenido episodios de hemiplejía en ambos lados y son niños tienen AHC. La cuestión es que no todas las hemiplejías alternas durante la infancia son Hemiplejías Alternas de la Infancia. La primera, es decir, la hemiplejia que alterna los lados, es un síntoma que puede existir en múltiples trastornos no relacionados con la AHC, como la enfermedad de Moya Moya y la migraña hemipléjica, mientras que la segunda, es decir, la AHC, es un trastorno. Por lo tanto, hemos propuesto una revisión de los criterios de Aicardi (Eur J Paediatr Neurol. 2021 May;32:A4-A5.) y esperamos que esto inicie un proceso que lleve a un consenso sobre los criterios diagnósticos para la AHC y la enfermedad relacionada con la ATP1A3.  Entre los diferentes métodos para crear un consenso entre expertos que se presentarán, es probable que un proceso con el método Delphi resulte el más adecuado para ese proceso.  

Professor Gareth Miles 

El profesor Miles comenzó su carrera investigadora en Nueva Zelanda, donde se doctoró. A continuación, realizó una formación posdoctoral en la Universidad de Dalhousie, en Halifax (Canadá), antes de comenzar a impartir clases en la Universidad de St Andrews en 2007. Actualmente es profesor de neurociencia y director de la Escuela de Psicología y Neurociencia de la Universidad de St. La investigación del profesor Miles pretende descifrar cómo las redes de neuronas de la médula espinal y el tronco cerebral controlan el movimiento y cómo la disfunción de estas redes neuronales contribuye a una serie de trastornos neurológicos.  

Las mutaciones en ATP1A3 provocan una disfunción de las redes motoras en la médula espinal  

Los trastornos neurológicos asociados a mutaciones en el gen ATP1A3, que codifica para la isoforma de la subunidad α3 de la bomba de sodio-potasio, suelen presentar síntomas motores. Recientemente hemos demostrado que las bombas de sodio-potasio que contienen la subunidad α3 (α3-NKA) desempeñan un papel importante en la regulación de los circuitos motores espinales a través de la producción de una poshiperpolarización ultralenta mediada por la bomba (usAHP). Por lo tanto, investigamos si la disfunción de las redes neuronales dentro de la médula espinal contribuye a los síntomas motores de los trastornos relacionados con la ATP1A3. Para ello, utilizamos un nuevo modelo de ratón que alberga la mutación T613M del gen ATP1A3, que se encuentra en pacientes con distonía-parkinsonismo de inicio rápido. Demostramos que los animales con la mutación T613M son hiperactivos y tienen alteraciones de la marcha. Al examinar las propiedades neuronales y la función del circuito en preparaciones aisladas de la médula espinal, observamos una falta completa de usAHPs en las neuronas lumbares afectadas por la T613M, y una capacidad reducida de las redes motoras espinales para regular la salida motora rítmica en respuesta a grandes aumentos de sodio intracelular. Sugerimos que esta deficiencia está causada por una capacidad reducida de la α3-NKA mutante para extruir el sodio y, por tanto, mantener la homeostasis del sodio. En general, nuestro trabajo proporciona nueva información crítica que apoya un papel para las neuronas espinales en los trastornos relacionados con la ATP1A3 y sugiere que los circuitos espinales deben ser considerados al desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.   

Breve resumen:   

Aunque los trastornos asociados a mutaciones en el gen ATP1A3 suelen implicar problemas de movimiento, se ha prestado poca atención a la posible contribución de la médula espinal a estos trastornos. Por ello, hemos investigado si las neuronas de la médula espinal se ven afectadas por mutaciones en el gen ATP1A3. Para ello, hemos utilizado ratones modificados genéticamente que albergan una mutación del gen ATP1A3 que se encuentra en pacientes con distonía-parkinsonismo de inicio rápido (RDP). Descubrimos que los animales con esta mutación son más activos y tienen patrones de marcha anormales. Al examinar las propiedades de las neuronas dentro de las médulas espinales de estos animales, encontramos que las neuronas carecían de ciertas propiedades que normalmente les permitirían ajustarse a las demandas de la actividad rigurosa. Por lo tanto, creemos que la disfunción dentro de la médula espinal puede contribuir a los síntomas motores que se observan en los trastornos relacionados con ATP1A3 y que la médula espinal representa un importante objetivo adicional que debería tenerse en cuenta a la hora de diseñar terapias”.    

Claire Nolan  

Head of Engagement, International Bureau of Epilepsy 

Claire joined the health charity sector in 2011 building a bowel cancer community awareness initiative, a research network of people affected by Parkinson’s and a Patient and Public Involvement (PPI) in research programme. Claire’s more recent work as a freelancer and working for a company MediPaCe saw her working to support pharmaceutical companies and people affected by health conditions to work together to better design and deliver industry initiatives as well as working with several UK and European patient organisations and the Charities Research Involvement Group (CRIG) in the UK on projects related to how charities and pharmaceutical companies can better collaborate. 

She has recently joined IBE as Head of Engagement and her remit will include developing a Global Epilepsy Advocates programme to ensure people affected by epilepsy are equal stakeholders in research, policy and healthcare. 

How to engage patients for faster transfer of research results to clinical practice 

 

Professor Poul Nissen 

Poul Nissen received his PhD in 1997 at Aarhus University for work on the ternary complex of translation elongation factor EF-Tu with GTP and aminoacylated tRNA, and did postdoctoral work 1997-2000 at Yale on the ribosome with Tom Steitz (Nobel Prize 2009). In 2001 he established his own lab at Aarhus University with a focus on P-type ATPases including Na,K-ATPase, for which his lab determined the first crystal structures in 2007. He was the director of the PUMPkin center of excellence of the Danish National Research Foundation 2007-2017, and is currently the director of the neuroscience center DANDRITE, which is the Danish node of the Nordic EMBL Partnership, and of the Danish national cryo-electron microscopy facility (EMBION). 

Nissen’s research focus on Na,K-ATPase is on the human isoforms in brain, in particular ATP1A3 and how it is mechanistically affected by AHC mutations.  

What is the role of ATP1A3? 

Professor Finbar O’Callaghann 

Finbar O’Callaghan es profesor de neurociencia pediátrica en el Instituto GOS de Salud Infantil de la UCL, en el University College de Londres, y neurólogo pediátrico consultor (honorífico) en el Great Ormond Street Hospital.  Fue presidente de la Asociación Británica de Neurología Pediátrica (BPNA) (2018-2020) y anteriormente secretario de la Sociedad Europea de Neurología Pediátrica.  

Finbar se licenció inicialmente en Oxford con un máster (Hons) en Historia Moderna en 1983 antes de estudiar medicina en la Facultad de Medicina de Bristol, donde se graduó en 1990. Trabajó como pediatra junior en Bristol, Bath y Birmingham antes de realizar una beca de neonatología en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá).  A su regreso al Reino Unido, se le concedió una beca de formación en epidemiología clínica del Wellcome Trust, completando un máster en epidemiología en la Universidad de Londres y un diploma de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, antes de trabajar en la Unidad de Epidemiología Ambiental del MRC en Southampton.  A continuación, fue nombrado investigador clínico principal en la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal de la Universidad de Oxford, donde dirigió el Registro de Deterioro Infantil de Oxford (ORECI).  En 2002 obtuvo su doctorado en Epidemiología Clínica por la Universidad de Bath.  Finbar completó su formación en neurología pediátrica en Southampton y fue nombrado neurólogo pediátrico consultor en Bristol en 2003 antes de trasladarse a Londres en 2013. En la actualidad, su trabajo clínico se basa principalmente en el Great Ormond Street Hospital, pero sigue dirigiendo la clínica suprarregional de esclerosis tuberosa en Bath.  

La investigación de Finbar se ha desarrollado en el ámbito de la neuroepidemiología y los ensayos clínicos. Tiene especial interés clínico y de investigación en la epilepsia infantil, el complejo de esclerosis tuberosa y los accidentes cerebrovasculares.  Actualmente está desarrollando ensayos para investigar el uso de productos medicinales a base de cannabis en epilepsias refractarias de inicio temprano y epilepsias genéticas generalizadas.   

El CBD en el contexto del tratamiento de las epilepsias raras  

En el siglo XXI ha aumentado el interés por el uso de productos medicinales basados en el cannabis para el tratamiento de las epilepsias refractarias. La planta de cannabis produce más de 140 cannabinoides, pero casi toda la investigación clínica hasta la fecha se ha centrado en dos: el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC). En humanos, la gran mayoría de las investigaciones clínicas en el contexto de la epilepsia se han centrado en el uso del CBD. Desde 2017, se han publicado cinco ensayos controlados aleatorios (ECA) a doble ciego sobre el uso de CBD puro (Epidyolex ®) como tratamiento en tres condiciones raras caracterizadas por la epilepsia refractaria: El síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox Gastaut y el complejo de esclerosis tuberosa. Se han realizado varios estudios abiertos no aleatorios y no controlados del mismo producto CBD (Epidyolex ®) utilizado en otros escenarios clínicos, es decir, epilepsias resistentes al tratamiento en general, trastorno CDKL5, síndrome de Doose, síndrome de Aicardi, duplicación de 15q, complejo de esclerosis tuberosa y síndrome FIRES.  

En esta charla se examinará la ciencia que hay detrás del uso del CBD como tratamiento de la epilepsia. Intentará analizar las pruebas existentes sobre la eficacia del CBD en el tratamiento de epilepsias raras y situarlo en el contexto de otras opciones de tratamiento.  

Dr Eleni Panagiotakaki  

D r Eleni Panagiotakaki, neuróloga pediátrica senior – epileptóloga, está a cargo, desde 2008, de la unidad de epileptología clínica pediátrica, en los Hospitales Universitarios de Lyon (HCL). Se licenció en Medicina por la Universidad de Patras (Grecia) y se doctoró en “Correlación del genotipo en la enfermedad de Wilson con el fenotipo clínico y bioquímico” por la Facultad de Medicina de Atenas, donde también completó su formación pediátrica. De 2004 a 2008, trabajó como neuróloga pediátrica en el Hospital Robert Debré, en París. Fue una de las principales colaboradoras de los proyectos ENRAH (Red Europea para la Investigación de la Hemiplejia Alternante, 2005-2011) y nEUroped (Red Europea de Enfermedades Neurológicas Pediátricas Raras), financiados respectivamente por el 6º y 7º programas marco europeos. Es uno de los miembros fundadores del Consorcio Internacional para la Investigación de la Hemiplejia Alternante de la Infancia (www.iahcrc.net) creado en 2014, y líder de los proyectos de fenotipado. Recientemente (2022) ha sido elegida coordinadora adjunta del IAHRC. Es la investigadora principal en los Hospices Civils de Lyon en todos los estudios relativos a la hemiplejia alternante.  

Transición de la infancia a la edad adulta (Dra. Eleni Panagiotakaki)  

Desde la descripción de la Hemiplejia Alternante de la Infancia (AHC) por Verret y Steele en 1971 y con la aceleración del reconocimiento y diagnóstico de nuevos pacientes tras la identificación del gen ATP1A3 en 2012, el número de pacientes a los que se les ha reconocido la AHC está creciendo exponencialmente. Muchos profesionales médicos están descubriendo y encontrando pacientes con el trastorno y, debido a los recientes avances en la atención médica, incluso los niños con las formas más graves del trastorno llegan a la edad adulta. El reto ahora es lograr la transición de su gestión sanitaria de los servicios sanitarios pediátricos a los adultos de la forma más adecuada y beneficiosa.   

La transición se define como “el movimiento intencionado y planificado de los adolescentes y adultos jóvenes con afecciones físicas y médicas crónicas desde los sistemas de atención sanitaria centrados en los niños a los orientados a los adultos” (Blum et al., 1993).   

Pero este proceso se realiza a menudo, de forma no organizada, que no satisface las necesidades de este trastorno multidimensional en la edad adulta y puede ser fuente de mucho estrés para el paciente y su familia. El personal sanitario de los adultos puede no tener suficientes conocimientos sobre la enfermedad y es más difícil encontrar centros especiales con equipos multidisciplinares para los pacientes adultos en comparación con la atención disponible para los niños.     

Se carece de recomendaciones o directrices sobre cómo llevar a cabo la transición de los pacientes con AHC, debido a la extrema rareza del trastorno y al hecho de que las políticas sanitarias y el personal y las estructuras disponibles pueden diferir mucho entre países. Por otro lado, varias enfermedades neurológicas genéticas raras comparten características y necesidades de atención comunes, y los pacientes con AHC pueden beneficiarse de la experiencia existente y de las estrategias ya publicadas.   

En Francia, las prácticas de transición existentes pueden resumirse en lo siguiente 1) ausencia o retraso de la transición y continuación de los cuidados por parte de un Neurólogo Pediátrico que tenga un buen conocimiento de la enfermedad. 2) transferencia de la atención a un médico generalista. 3) Transferencia a un médico especialista en adultos, principalmente un neurólogo especializado en epilepsia o en trastornos del movimiento. 4) transferencia de la atención, al médico de cabecera que supervisa una residencia especial “hogar” para adultos con una discapacidad.   

Todas estas soluciones podrían ser aceptables, dependiendo de las diferencias de la oferta sanitaria de una región a otra. No obstante, ya es hora de establecer normas para el proceso de transición, intentando satisfacer las necesidades especiales y las particularidades del trastorno.    

Dr Marco Perulli 

I am a paediatric neurologist with a particular interest in genetics and neurophysiology. I completed my clinical training as paediatric neurologist and psychiatrist at Catholic University of Sacred Hearth in 2019 and I will soon discuss my PhD in neuroscience at the same institution. Between 2019 and 2020 I did a research fellowship at UCL where I discovered the fascinating world of AHC. I contributed to observations regarding the clinical course of the disease, and I am finalizing a study on the mechanism of disease explored in vivo with neurophysiology (TMS-EEG). 

La AHC es una enfermedad que dura toda la vida. Seguimiento a largo plazo de adultos con AHC  

Antecedentes: Aunque se describe como no progresiva, la hemiplejía alternante de la infancia (AHC) puede mostrar un deterioro repentino, anecdótico principalmente en la infancia. El resultado en la edad adulta es incierto.  

Objetivos: Describir el seguimiento a largo plazo de la función neurológica en adultos con AHC.   

Métodos: Se incluyeron siete adultos con AHC en este estudio retrospectivo de un solo centro. La historia clínica y los datos de las investigaciones previas se recopilaron a partir de la revisión de las historias clínicas. Se realizó un examen neurológico documentado por vídeo en la última visita de seguimiento en 4/7.   

Resultados: A lo largo de una mediana de seguimiento de 16 años, la evolución neurológica y las trayectorias fueron heterogéneas. Todos los individuos mostraron nuevos signos o síntomas neurológicos. Tres pacientes experimentaron un deterioro neurológico grave e irreversible tras episodios tetrapléjicos prolongados y/o estado epiléptico en su segunda o tercera década. Un individuo falleció a los 29 años.    

Conclusiones: Esta videoserie sugiere que la AHC en la edad adulta no es estacionaria; se necesitan cohortes más grandes para identificar correlaciones genotipo-fenotipo y predictores de resultados clínicamente útiles.  

Breve Resumen:  

Como sugiere su nombre, la mayor parte de los conocimientos reunidos sobre la hemiplejía alternante de la infancia (AHC) proceden de la niñez. Nuestro objetivo era describir la evolución de la afección en la edad adulta con el fin de aumentar la concienciación entre los neurólogos de adultos, ayudando a reconocer y posiblemente prevenir las manifestaciones clínicas en la edad adulta. Describimos el curso clínico de la afección en siete personas con un seguimiento muy largo. Grabamos en vídeo a las personas en el último seguimiento para documentar la variabilidad de las características neurológicas . En el grupo mostramos que todos los afectados desarrollaron nuevos problemas en comparación con los que experimentaron durante la infancia y algunos de ellos mostraron un deterioro repentino o progresivo de sus capacidades. Esto sugiere que la AHC puede seguir cambiando en la edad adulta, evolucionando con el envejecimiento y con resultados variables a largo plazo. Una mejor comprensión de los factores implicados en la progresión a largo plazo de la enfermedad ayudará a desarrollar y controlar mejores tratamientos. 

 

Mr Stephen Rose 

Steve is a speech and language therapist with more than 20 years’ experience of working within the disability field and experience of working with children with rare conditions.  He is the lead SLT for the epilepsy service at GOSH, he was previously Head of the Children’s Specialist Services at Sense and has a special interest in children and young people with deafblindness and multiple disabilities.  He is a national advisor to the Royal College of Speech and Language Therapists for multiple disability/deafblindness. 

The role of the Speech and Language Therapist (SLT) in the Multi-disciplinary Team 

Considering the role of the SLT in management of support in the context of the how to manage this condition with variability in presentation and possible regression. Exploring how SLT’s can contribute within an MDT when likely to have had no previous experience of this condition. 

Professor Hendrik Rosewich, MD 

El Dr. Hendrik Rosewich es profesor asociado y director médico adjunto, neurólogo pediátrico y médico senior en el Departamento de Pediatría y Medicina del Adolescente, División de Neurología Pediátrica del Centro Médico Universitario de Goettingen en la Universidad Georg August en Goettingen, Alemania.    

Desde el principio, sus intereses de investigación clínica y básica se centraron en la etiología y la patogénesis de las enfermedades neurometabólicas raras, incluidos los trastornos peroxisomales como el espectro del síndrome de Zellweger y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), así como los trastornos raros del movimiento como la hemiplejía alternante de la infancia (AHC). Además de la atención primaria a los niños afectados por estos trastornos, está especialmente interesado en la investigación de la patogénesis de la hemiplejia alternante de la infancia y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X para responder a preguntas esenciales para el desarrollo de opciones terapéuticas.   

Otro foco de investigación clínica se encuentra en el campo de las enfermedades inflamatorias crónicas del SNC, especialmente la Esclerosis Múltiple pediátrica, y es el Director Médico Adjunto del Centro Alemán de Esclerosis Múltiple en la Infancia y la Adolescencia.  

La evolución del espectro clínico de la AHC y las afecciones relacionadas  

Desde el descubrimiento del gen ATP1A3 como defecto genético primario de la Hemiplejia Alternante de la Infancia (AHC) en 2012, se han descrito diversos fenotipos con mutaciones en este gen, lo que dificulta a los neurólogos pediátricos y de adultos el diagnóstico de una enfermedad del espectro de enfermedades relacionadas con el ATP1A3. Esto tiene enormes implicaciones para los pacientes que no pertenecen a una de las entidades clásicas de enfermedades relacionadas con el ATP1A3 (AHC, distonía-parkinsonismo de inicio rápido (RDP), ataxia cerebelosa, arreflexia, pie cavo, atrofia óptica, hipoacusia neurosensorial (CAPOS) y otras), porque estos pacientes todavía tienen que esperar mucho tiempo para recibir un diagnóstico con una variedad de síntomas graves.  Muchos de los fenotipos descritos como nuevos no lo son en absoluto y ya se encuentran en las primeras descripciones de la enfermedad realizadas por Jean Aicardi hace más de 40 años. La revisión sistemática de todos los fenotipos descritos con el objetivo de identificar un fenotipo central será la principal tarea de la comunidad ATP1A3 en los próximos años. A partir de este fenotipo central, se podrán definir criterios de diagnóstico que permitan identificar una mutación en el gen ATP1A3 con una alta probabilidad. Los hallazgos de los últimos años demuestran que esta tarea será un gran reto. Mientras que la mayoría de los fenotipos causados por mutaciones en el gen ATP1A3 muestran una combinación de trastornos del movimiento, convulsiones, deterioro cognitivo y anomalías del comportamiento, se han identificado fenotipos con un deterioro grave del desarrollo debido a defectos de migración neuronal. El rápido desarrollo de esta variabilidad fenotípica también plantea enormes retos a la ciencia básica. Sólo el análisis preciso de las disfunciones de la proteína codificada resultantes de las mutaciones, incluidos los efectos aguas arriba y aguas abajo, permitirá el desarrollo de terapias causales. Sin embargo, los conocimientos adquiridos en los últimos 10 años permiten albergar la esperanza de que esto pueda lograrse en un futuro próximo.   

Professor Masayuki Sasaki  

Situación actual  

Director, Departamento de Neurología Infantil, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría, Kodaira, Tokio, Japón  

Formación  

1983 MD, Escuela de Medicina de la Universidad de Niigata, Niigata, Japón  

1983-1988 Residencia de Pediatría, Hospital Universitario de Niigata  

1988-1990  Residencia de Neurología Infantil, Departamento de Neurología Infantil, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría, Kodaira, Tokio, Japón  

1990-1992  Becario, División de Trastornos Metabólicos Heredados, Instituto Nacional de Neurociencia, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría y  

1992-1994  Becario visitante, Sección de Mielina, Laboratorio de Neurociencias Moleculares y Celulares, Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), Instituto Nacional de Salud (NIH), Bethesda, Maryland, EE.UU  

Nombramientos académicos  

1994-1996  Médico a tiempo completo, Departamento de Neurología Infantil, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría   

1996-2002  Jefe de Sección, Departamento de Neurología Infantil, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría  

2002-actualidad  Director, Departamento de Neurología Infantil, Centro Nacional de Neurología y Psiquiatría Present Position Director, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo, Japan 

Education  

1983 MD, Niigata University School of Medicine, Niigata, Japan  

1983-1988 Residency of Pediatrics, Niigata University Hospital  

1988-1990 Residency of Child Neurology, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo, Japan  

1990-1992 Fellow, Division of Inherited Metabolic Disorders, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry  

1992-1994 Visiting fellow, Myelin Section, Laboratory of Molecular and Cellular Neurosciences, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), National Institute of Health (NIH), Bethesda, Maryland, USA  

Academic Appointments  

1994-1996 Full time doctor, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry  

1996-2002 Section Chief, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry  

2002-Present Director, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry 

Complejidades del tratamiento en las enfermedades AHC y ATP1A3: Flunarizina: ¿usar o no usar? De nuestra experiencia con flunarizina en pacientes con AHC en Japón –  

Desde que Casaer y Azou informaron de la eficacia de la flunarizina en la hemiplejía alternante de la infancia (AHC)1), 23 pacientes con AHC empezaron a utilizar flunarizina en Japón. Sakuragawa informó de que la flunarizina disminuía eficazmente la frecuencia y la gravedad de los ataques hemipléjicos en tres cuartas partes de los pacientes  2). Sin embargo, en 1999, la compañía farmacéutica retiró la producción y venta de flunarizina debido a sus efectos secundarios. De repente, no se podía conseguir flunarizina en Japón.   

Esta retirada hizo que la mayoría de los pacientes que utilizaban flunarizina dejaran de hacerlo. Después de suspender la flunarizina, algunos pacientes presentaron una mayor frecuencia y gravedad de los ataques hemipléjicos y peores casos clínicos, por ejemplo, una mayor frecuencia de estados epilépticos y/o ataques de apnea que requerían atención urgente   3). Como no podíamos conseguir flunarizina en Japón, todos los miembros de la familia que querían continuar con la flunarizina tenían que importarla individualmente a través de una agencia de importación.   

En particular, los miembros de la familia y yo pedimos a varias empresas farmacéuticas japonesas que volvieran a producir flunarizina. Todas las empresas solicitadas rechazaron nuestra petición porque (1) el número de sujetos era demasiado pequeño, y (2) aunque el ensayo clínico era caro, la flunarizina tenía un precio relativamente bajo.   

Además, en 2012, analizamos la mutación ATP1A3 en muchos pacientes japoneses con AHC e investigamos sus cursos clínicos y el uso de flunarizina. En algunos pacientes con AHC, especialmente con la variante E815K, se produjo un deterioro clínico tras la interrupción de la flunarizina. Sin embargo, los pacientes con AHC con la variante D801N no mostraron ningún deterioro clínico tras la interrupción de la flunarizina   4). Por lo tanto, la flunarizina podría tener efectos diferentes en las variantes de ATP1A3, o vimos cursos clínicos naturales en pacientes con AHC.    

Por último, en 2022, volvimos a investigar el uso de flunarizina en pacientes con AHC en Japón. Doce pacientes utilizan flunarizina en 33 miembros de la asociación familiar japonesa de AHC. Además, todos los pacientes obtienen flunarizina a través de la importación individual de países extranjeros. La eficacia de la flunarizina no está clara para la mayoría de los pacientes; por lo tanto, no recomendamos encarecidamente el uso de flunarizina para los pacientes con AHC sin la variante E815K  

 

 

 

 

 

Dr Tsveta Schyns-Liharska, PhD 

Tsveta tiene formación académica con un doctorado en genética molecular. Es madre de un niño con una enfermedad neurológica rara, causada por una mutación del gen ATP1A3. Esto la motivó a poner en marcha los proyectos de investigación ENRAH (desde 2003) y nEUroped (2010-2014), financiados por la UE, y el Simposio sobre la enfermedad ATP1A3 (desde 2012), que resultaron fundamentales para avanzar en la comprensión de las enfermedades ATP1A3. Además de estos proyectos, Tsveta fué miembro del Comité Pediátrico de la Agencia Europea del Medicamento (2008-2017) y trabaja con la Comisión Europea como revisora de propuestas de subvención de la UE (desde 2008) y aprendiz del Libro Azul (2019-2020) en la DG de Investigación e Innovación. Por su trabajo para la comunidad de enfermedades raras, Tsveta recibió el premio EURORDIS Black Pearl en 2016  

The ATP1A3 in Disease Symposium Standing Committee 

Professor Sanjay Sisodiya 

Sanjay Sisodiya es catedrático de neurología en el Instituto de Neurología de la UCL y neurólogo consultor honorario del Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía y de la Sociedad de Epilepsia. Sus principales intereses son la epilepsia, la epilepsia de difícil tratamiento, el fenotipo en la epilepsia y la investigación genética de la epilepsia, incluyendo sus causas, patología, desarrollo del fenotipo y tratamientos. Fue presidente del Grupo Asesor de Epilepsia de la Asociación de Neurólogos Británicos entre 2015 y 2021, proporcionando orientación nacional sobre cuestiones como el cannabis medicinal y el uso de valproato en mujeres en edad fértil. Dirige una serie de proyectos internacionales como EpiPGX, ENIGMA-Epilepsia y EpilepsyClimateChange. Es director adjunto de Sostenibilidad y Cambio Climático en el Instituto de Neurología Queen Square de la UCL, y presidente de la Comisión de Cambio Climático de la Liga Internacional contra la Epilepsia. Es asesor científico de la AHC del Reino Unido.    

Debate:  What’s in a name?  How should AHC be named and classified for families, clinical practice, and research? 

“El término ‘hemiplejía alternante de la infancia’ se ha utilizado durante muchos años. Desde su invención, hemos aprendido mucho más sobre esta enfermedad y otras relacionadas, incluyendo su base genética, los mecanismos subyacentes, las presentaciones y características clínicas y los resultados a largo plazo. Las palabras, los nombres y las etiquetas tienen una importancia crucial por muchas razones. En esta sesión, debatiremos si los nombres actuales son apropiados, o si deben ser reconsiderados”  

Mr Alexander Sousa 

Alexander A. Sousa es candidato a doctor por la Universidad de Harvard en el laboratorio del Dr. David R. Liu en el Instituto Broad de Harvard y el MIT y es becario de investigación de posgrado de la National Science Foundation. Completó su licenciatura en Biología en la Universidad de Northeastern en 2016 y simultáneamente se formó como investigador de pregrado en Editas Medicine de 2014 a 2016. Su trabajo de postgrado se completó en el laboratorio del Dr. J. Keith Joung en el Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard, donde trabajó como tecnólogo de investigación investigando la ingeniería de la proteína nucleasa Cas12a CRISPR y el desarrollo de nucleasas CRISPR de especificidad mejorada. Como estudiante de posgrado de Harvard en el laboratorio de Liu, su investigación se centra en el desarrollo de nuevas tecnologías de edición del genoma y su aplicación para la corrección de las mutaciones patogénicas subyacentes de las enfermedades monogénicas   

“Edición del gen ATP1A3: El uso de CRISPR para las enfermedades de ATP1A3”  

Las tecnologías de edición genética de precisión basadas en CRISPR son muy prometedoras desde el punto de vista terapéutico, ya que ofrecen una corrección directa de las variantes genéticas asociadas a las enfermedades. La edición primaria es una tecnología de edición génica de precisión de “búsqueda y reemplazo” que permite la instalación de todas las sustituciones de un solo par de bases y la creación de pequeñas inserciones y deleciones definidas por la secuencia, sin requerir roturas de ADN de doble cadena perjudiciales o plantillas de ADN donante. Aquí, proporcionamos una actualización de nuestro progreso para desarrollar una estrategia de edición primaria para corregir la mutación Atp1a3 D801N encontrada en un modelo de ratón de Hemiplejía Alternante de la Infancia (AHC). Aprovechando los recientes avances en la edición primaria de nuestro grupo de investigación, hemos utilizado experimentos basados en células para desarrollar una estrategia de edición primaria que pueda corregir de forma eficiente la mutación Atp1a3 D801N minimizando la generación de subproductos de edición no deseados. El desarrollo de esta estrategia de edición primaria optimizada es un paso clave hacia nuestro objetivo de tratar un modelo animal de AHC postnatal con reactivos de edición primaria para evaluar las mejoras de supervivencia relacionadas con la edición y la mitigación de la enfermedad de AHC  

Breve resumen: 

La edición primaria es una herramienta molecular que puede programarse para corregir errores en el ADN, de forma similar a la función de “buscar y reemplazar” de un procesador de textos. En principio, la edición primaria debería ser capaz de corregir la mutación Atp1a3 D801N que causa la enfermedad de Hemiplejía Alternante Infantil (AHC) en un modelo de ratón de AHC. Nuestro objetivo final de investigación es determinar si podemos mejorar la supervivencia del modelo de ratón y/o mitigar su enfermedad AHC corrigiendo esta mutación con la edición primaria. El uso de la edición primaria para tratar con éxito la enfermedad de AHC en estos ratones sugeriría que la edición de genes puede ser prometedora como una futura terapia para tratar la AHC.  

Aquí, discutimos nuestros esfuerzos para desarrollar una estrategia de edición primaria que está diseñada para corregir la mutación Atp1a3 D801N encontrada en un modelo de ratón AHC. Mediante la combinación de recientes mejoras en la tecnología de edición de primos, hemos desarrollado una estrategia de edición de primos que corrige eficazmente la mutación Atp1a3 D801N en células de ratón. Este es un paso importante para nuestros futuros experimentos en ratones. 

Dr Agnieszka Stępień  

Fisioterapeuta. Profesor en la Facultad de Rehabilitación de la Universidad de Educación Física Józef Pilsudski de Varsovia (Polonia). Tesis doctoral en el campo de la biomecánica de la columna vertebral en niños y adolescentes con escoliosis idiopática. Experiencia clínica en el tratamiento de pacientes con enfermedades neuromusculares y otras enfermedades raras.   

 

  

 

Presidente de la Asociación Polaca de Fisioterapia (2017-2022). Miembro de la Unidad del Programa Nacional de Enfermedades Raras en Polonia, Ministerio de Sanidad (2016-2017). Miembro de la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento Conservador de la Escoliosis Idiopática, Academia Polaca de Ciencias (2016-2020). Instructor avanzado de la Asociación Internacional de Facilitación Neuromuscular Propioceptiva (IPNFA), miembro del Comité de Investigación IPNFA. Ponente en numerosas conferencias y talleres científicos en Polonia y en el extranjero.  

El papel del fisioterapeuta en el equipo multidisciplinar  

La hemiplejía alternante de la infancia (AHC) es una enfermedad neurológica rara que se caracteriza por una parálisis temporal y otros síntomas paroxísticos como trastornos respiratorios, disartria, disfagia, discinesia facial, así como alteraciones autonómicas. La enfermedad provoca muchas limitaciones en el funcionamiento diario y en la vida social. La fisioterapia es una parte importante del tratamiento de los pacientes con AHC.  

El objetivo principal de la fisioterapia es mejorar la calidad de vida de las personas con AHC, así como el apoyo sustantivo a las familias. Hasta ahora, no se han desarrollado normas detalladas de fisioterapia. Hay pocos conocimientos científicos en este campo. La baja incidencia de la AHC y la variada evolución clínica de la enfermedad son las principales razones.   

Por lo tanto, la fisioterapia debe planificarse sobre la base de un examen detallado, de acuerdo con el objetivo establecido de la terapia. La mayoría de las veces, el objetivo principal es mejorar las habilidades motoras. Por lo general, los pacientes y sus familias informan de alteraciones de los movimientos selectivos de las manos y de la marcha. También se han observado en este grupo trastornos del salto, la carrera y la coordinación ojo-mano.  

La fisioterapia incluye muchos procedimientos terapéuticos para mejorar las habilidades motoras. Las intervenciones fisioterapéuticas también pueden mejorar la función cardiovascular (frecuencia del pulso, parámetros respiratorios, fuerza de los músculos respiratorios, elasticidad del pecho, tensión de los músculos respiratorios secundarios), la calidad del habla (volumen del habla, movimientos de los labios y la lengua, movimientos de la mandíbula), la deglución (fuerza muscular, alineación del cuerpo), los movimientos faciales y reducir el dolor. Los ejercicios realizados con regularidad influyen en las estructuras y funciones del sistema musculoesquelético (fuerza de los músculos posturales, alineación de la columna vertebral y las extremidades, forma del pecho). Los fisioterapeutas deben cooperar con los especialistas médicos, como pediatras, ortopedistas, cardiólogos, logopedas, psicoterapeutas, dentistas y otros. La eficacia de la fisioterapia debería evaluarse en futuros estudio.  

Ms Sonal Sumaria 

Expert by experience 

Lived experience CAPOS 

Professor Kathleen Sweadner 

En 1977, cuando era estudiante de posgrado, Kathleen Sweadner descubrió que había una segunda forma de subunidad alfa de la Na,K-ATPasa (ahora conocida como ATP1A3) en el cerebro. A continuación, demostró que tenía propiedades diferentes de la Na,K-ATPasa conocida en el riñón, ATP1A1, y de la tercera isoforma, ATP1A2.  Su laboratorio determinó la especificidad del tipo de célula para su expresión en el cerebro y la retina; su regulación del desarrollo en la retina y el corazón; y la regulación de la actividad de la Na,K-ATPasa por proteínas quinasas y una familia de pequeñas proteínas reguladoras, las proteínas FXYD.  Ella y Elena Arystarkhova llevan 20 años investigando en el laboratorio las mutaciones humanas del ATP1A3.  Al principio comprobaron experimentalmente la patogenicidad de las nuevas variantes, pero cada vez más sobre cómo las diferentes mutaciones producen diferentes fenotipos clínicos.  Esto les llevó a apreciar que la patogenicidad a menudo implica algo más que el deterioro de la actividad de la bomba.  También es una ávida estudiosa de las estructuras atómicas de la Na,K-ATPasa en cristal y cryoEM por el valor que aportan a la comprensión de las consecuencias de las mutaciones. 

Enfermedad ATP1A3: de la descripción fenotípica al descubrimiento del gen. Pistas celulares de los síndromes ATP1A3 

El descubrimiento de las mutaciones en ATP1A3 fué posible gracias a la pasión de las doctoras Allison Brashear y Kathryn Swoboda, neurólogas que recopilaron incansablemente información sobre grupos de pacientes que compartían síntomas.  Su trabajo hizo posible que los genetistas aplicaran la mejor tecnología de la época para localizar el gen.  En el caso de la PDR, esto supuso la creación de grandes árboles genealógicos para que la Dra. Laurie Ozelius pudiera acotar una localización cromosómica y luego secuenciar minuciosamente los genes candidatos.  En el caso de la AHC, la secuenciación del exoma completo, realizada por Erin Heinzen y David Goldstein, fue la más reciente.  Tuvo éxito porque el Dr. Swoboda había seleccionado a los pacientes con tanto cuidado que los primeros que se analizaron tenían todos la misma mutación.  Después, la secuenciación del exoma completo y del genoma completo ha permitido diagnosticar a muchos pacientes y una amplia gama de fenotipos    

Los síntomas de las mutaciones de ATP1A3 se encuentran en un modo continuo, en el sentido de que ciertas características aparecen con frecuencia en una serie de pacientes.  Podemos pensar en ellos como puntos débiles del sistema nervioso en los que una pérdida de actividad de la Na,K-ATPasa produce síntomas diagnosticables, normalmente síntomas motores.  Este continuo se superpone a síndromes discretos que tienen una fuerte tendencia a asociarse con mutaciones particulares.  Estos síndromes son: 1) malformación cerebral prenatal (un defecto en la estratificación cortical); 2) microcefalia perinatal o progresiva, o atrofia posterior (debido a la pérdida de neuronas); 3) epilepsia intratable al nacer; 4) AHC con síntomas paroxísticos; 5) CAPOS, donde la ataxia inducida por la fiebre va seguida misteriosamente de la pérdida de la vista y el oído; 6) ataxia/debilidad inducida por la fiebre en las mutaciones R756; y 7) RDP    

Una característica fundamental, es que prácticamente todas las mutaciones de ATP1A3 son heterocigotas, aunque los datos genéticos muestran pocos codones de parada y deleciones que podrían causar haploinsuficiencia.  Tampoco hay mutaciones homocigóticas con pérdida parcial de actividad. Este no es el caso de todas las ATPasas de tipo P:  La enfermedad de Wilson, por ejemplo, es recesiva.  Nosotros y otros hemos demostrado que, en el caso de la ATP1A3, la gravedad de la enfermedad no se correlaciona con el hecho de que permanezca alguna actividad de la Na,K-ATPasa.  Nuestro laboratorio ha emprendido la comparación de lo que ocurre en líneas celulares isogénicas que expresan mutaciones de ATP1A3 típicas de diferentes síndromes.  Hasta ahora, se pueden asociar tres respuestas biológicas celulares distintas a los síndromes con pérdida de neuronas, con mutaciones R756 o con AHC, que no hemos visto con las mutaciones RDP.  La forma en que la célula responde a la presencia de una mutación concreta es parte de lo que necesitamos saber para lograr un progreso significativo. 

Dr Danilo Tiziano 

Catholic University of the Sacred Heart, Milan, Italy 

Actualización del estudio de investigación TREAT AHC: ¿qué fármacos se están probando?  

En los últimos años, hemos desarrollado y caracterizado un modelo celular de AHC, basado en una línea celular de neuroblastoma humano (SH-SY5Y). Las células SH-SY5H presentan un fenotipo de tipo neuronal y expresan el gen endógeno ATP1A3. Para caracterizar el fenotipo de las SH-SY5Y ingenuas, se diferenciaron las células con ácido retinoico seguido de un suplemento de medio neurobasal/B27. Este protocolo condujo al desarrollo de células de tipo neuronal que mostraban transitorios de Ca2+, trenes potenciales de acción y la expresión de marcadores neuronales.   

El modelo de AHC se desarrolló transfectando permanentemente SH-SY5Y con plásmidos que llevaban las variantes de ATP1A3 más comúnmente encontradas en los pacientes: Glu815Lys, Asp801Asn, Asp801Tyr o Gly947Arg. Las poblaciones celulares mixtas se sometieron a una selección clonal. Los niveles de expresión del ARNm de ATP1A3 endógeno y mutado se determinaron mediante PCR en tiempo real absoluto; dimos prioridad a los clones con una proporción de ADNc mutado/wt cercana a 1:1.  

Las principales características fenotípicas de las células mutadas fueron: acumulación intracelular de Na+ y Ca2+, reducción significativa del pH citoplasmático, despolarización de la membrana y apoptosis durante la diferenciación. Actualmente estamos abordando la fisiopatología molecular mediante el análisis del transcriptoma. Curiosamente, el alelo mutado se silenció a lo largo de pases in vitro, probablemente debido a mecanismos epigenéticos, aunque el tratamiento con agentes desmetilantes no restauró la expresión del transgén. También caracterizamos el perfil de expresión génica de la línea celular mutada mediante el análisis del transcriptoma completo y encontramos una alta representación de genes pertenecientes a diferentes vías de reparación del ADN, a la fosforilación oxidativa y a varias vías neurodegenerativa.  

Nuestro modelo celular presenta un fenotipo llamativo, fácilmente evaluable mediante plataformas de cribado de alto contenido. Hemos analizado 551 compuestos seguros para su capacidad de restaurar los niveles de Na+ y Ca2+ en las células que expresan la variante Asp801Asn. Se priorizaron 27 compuestos por su capacidad de reducir los niveles de Na+ sólo en las células mutadas. De ellos, 3 se consideraron especialmente prometedores y se probaron también en un modelo animal de AHC, portador de la mutación D801N. Actualmente estamos preparando un ensayo clínico de fase I para comprobar la seguridad de las dos moléculas más prometedoras. El apoyo de un socio industrial es crucial para seguir avanzando en el desarrollo del fármaco.  

Este trabajo fue apoyado por AISEA, La Marató de TV3, AESHA, Duke University   

Dr Don Urquhart 

Don Urquhart es consultor y profesor honorario de medicina respiratoria pediátrica en el Royal Hospital for Children and Young People y en la Universidad de Edimburgo. Don es un clínico e investigador cuyos principales intereses de investigación son la medicina del sueño y la fisiología del ejercicio. Tiene un doctorado de la UCL que estudia los efectos de la hipoxemia en el sueño y el ejercicio en niños con fibrosis quística. Además, Don ha realizado trabajos sobre el sueño en la epilepsia, ha completado varios estudios de ejercicio en niños con fibrosis quística, ha sido investigador principal en varios ensayos farmacéuticos y ha contribuido a la redacción de directrices nacionales e internacionales sobre pruebas de ejercicio. Don fue presidente de la Sociedad Británica de Sueño Pediátrico. 

La necesidad de un MDT para gestionar la AHC: ¿cómo debería estar compuesto?  Respiratorio 

La hemiplejia alternante de la infancia (AHC) está asociada a la posibilidad de problemas respiratorios. La debilidad muscular y la distonía de la pared torácica pueden afectar a la limpieza de las vías respiratorias, lo que aumenta la probabilidad de infección respiratoria, mientras que la afectación bulbar puede estar asociada a la aspiración. Además, hay una serie de problemas del sueño asociados a la AHC, como las dificultades de inicio del sueño, los problemas de mantenimiento del sueño y los trastornos respiratorios del sueño. El objetivo de esta charla es proporcionar un marco para la evaluación e investigación de los problemas respiratorios y del sueño en la AHC.  

Los objetivos de la sesión son :  

• Discutir los efectos de la AHC en el sistema respiratorio.  
• Discutir una estructura para la evaluación de la salud respiratoria en la AHC.  
• Proporcionar una visión general de los problemas del sueño y de los trastornos respiratorios del sueño en la AHC.  
• Describir brevemente los diagnósticos del sueño y lo que miden.  

• Discutir la importancia de un plan de gestión centrado en el niño para optimizar la salud respiratoria y gestionar las crisis de la AHC.  

Professor Arn Van den Maagdenberg 

 Arn M.J.M. van den Maagdenberg es profesor titular, neurogenético y neurobiólogo, y ocupa la cátedra de Neurogenética Funcional y Molecular en el Centro Médico de la Universidad de Leiden (Países Bajos), con afiliaciones a los departamentos de Genética Humana y Neurología. Estudió biología en la Universidad de Nimega y se doctoró en 1993 en la Universidad de Leiden, donde investigó los mecanismos moleculares de las enfermedades cardiovasculares en pacientes y en modelos de ratones transgénicos. En 1998, se incorporó al grupo de migraña de Leiden y se convirtió en profesor titular en 2011. Su investigación genética y funcional se centra en dilucidar los mecanismos de las enfermedades neurológicas episódicas, con especial atención a la migraña y a los trastornos comórbidos como la epilepsia y el ictus. Una gran parte de su investigación está dirigida a la identificación de mutaciones causantes de trastornos cerebrales monogénicos, como la migraña hemipléjica, y a dilucidar sus consecuencias funcionales aplicando enfoques neurobiológicos en ratones transgénicos portadores de mutaciones genéticas humanas patógenas. Ha sido miembro activo de los esfuerzos de investigación para encontrar el gen ATP1A3 en la hemiplejía alternante de la infancia. 

¿Qué significa tener una bomba ATP1A3 “rota”?   

Muchos pacientes con hemiplejia alternante de la infancia (AHC) tienen una mutación en el gen ATP1A3 que provoca el mal funcionamiento de una bomba. En esta charla me gustaría dar un paso atrás y plantear la pregunta simplificada “¿qué significa tener una bomba ATP1A3 averiada?”. Pretende repasar los conocimientos que tenemos sobre la bomba ATP1A3 en la AHC utilizando datos complejos de investigadores en el campo discutidos en términos más laicos Esperamos que la presentación ayude a los no científicos a comprender un poco mejor lo que los investigadores intentan conseguir. La información también puede ser de ayuda para entender un poco mejor lo que se discutirá en el resto del simposio científico. El gen ATP1A3 codifica para una subunidad de una ATPasa de sodio-potasio, que es un complejo proteico con una importante función en el cerebro. Utilizando una analogía bastante simplista, cuando uno se enfrenta a una bomba de agua rota en su casa, podría tener la idea directa de “arreglar lo que está roto”. ¿Cuáles son en realidad algunos de los retos que han impedido a los investigadores alcanzar este objetivo? Esta charla tratará de explicar en términos sencillos qué hace la bomba ATP1A3, qué es lo que falla en la bomba en los pacientes con AHC y cómo han llegado los investigadores a sus conclusiones. Se abordarán las siguientes cuestiones. ¿Dónde se encuentran las bombas averiadas? ¿Cuáles son (en términos generales) las consecuencias de una bomba rota? ¿Cómo pueden conducir al complejo fenotipo clínico? ¿Se puede hacer algo con una bomba rota? Y, por último, ¿hay lecciones que aprender de otros ejemplos, en este caso la migraña hemipléjica, donde también hay una disfunción de una ATPasa de sodio-potasio, es decir, una bomba rota, pero en ese caso una bomba ATP1A2 rota? 

 

Dr Aikaterini Vezyroglou 

La Dra. Aikaterini Vezyroglou es neuróloga pediátrica y trabaja en el Instituto de Salud Infantil de la UCL GOSH en Londres. Tras estudiar medicina en Tesalónica (Grecia), completó su formación en neurología pediátrica en Colonia (Alemania) y, a continuación, se incorporó al Great Ormond Street Hospital en 2015 para realizar su beca clínica en epilepsia infantil compleja. Actualmente está completando su doctorado sobre la enfermedad relacionada con ATP1A3.   

Abordando la correlación genotipo-fenotipo en las enfermedades AHC y ATP1A3   

A lo largo de los últimos 20 años, se han descubierto variantes patogénicas en ATP1A3 que causan una gama cada vez mayor de fenotipos neurológicos raros, que afectan tanto a niños como a adultos. Estos fenotipos incluyen, entre otros, el parkinsonismo distónico de inicio rápido (RDP), la hemiplejía alternante de la infancia (AHC), la ataxia cerebelosa, la arreflexia, el pie cavo, la atrofia óptica, la sordera neurosensorial (CAPOS), la encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE), a veces acompañada de polimicrogiria (PMG) y la encefalopatía recidivante con ataxia cerebelosa (RECA). Dado que estas afecciones son extremadamente variadas en cuanto a fenotipo y pronóstico, poder predecir el fenotipo en el momento del diagnóstico genético sería muy útil para aconsejar a las familias, así como para anticipar las estrategias de tratamiento y las futuras complicaciones.  

Existen pruebas de la correlación genotipo-fenotipo en las afecciones relacionadas con  ATP1A3. En un trabajo publicado recientemente, se revisó la literatura de todas las variantes patogénicas de ATP1A3 publicadas entre 2004 y 2021. Se publicaron 168 variantes patogénicas de ATP1A3 en 1108 individuos reportados. Dos tercios (65,2%) de los casos (n=721) eran portadores de una de las ocho variantes. Éstas eran p.Asp801Asn)(n=293), p.Glu815Lys (n=180) y p.Gly947Arg) (n=77) las tres variantes más comunes asociadas a la AHC, p.Glu818Lys (n=53), la única variante asociada a la CAPOS, las variantes p. Thr613Met (n=49) y p.Ile758Ser (n=27), los genotipos más comunes asociados a RDP, y finalmente p.Arg756His/Cys (n=26/16) causante de RECA.   

Esta correlación fenotipo-genotipo puede desglosarse aún más para las 3 mutaciones más comunes de AHC. En las publicaciones de Sasaki et al., Panagiotakaki et al. y Uchitel et al. se demostró que los pacientes con la variante p.Glu815Lys estaban más afectados que los pacientes con la variante p.Asp801Asn. Los pacientes con la variante p.Gly947Arg tenían el fenotipo más leve.   

Sin embargo, no sabemos si existe una correlación similar entre el fenotipo y el genotipo para las 160 variantes restantes, ya que para la mayoría sólo se han descrito 1-2 pacientes hasta ahora. Esto podría deberse a que son muy raras o tal vez a que los pacientes no se reconocen como una condición relacionada con ATP1A3, debido a la variabilidad fenotípica. Para abordar esta cuestión, lanzamos el estudio VARIA-ATP1A3 a través del Consorcio Internacional de Investigación de la AHC (IAHCRC). Proponemos una encuesta online de las características fenotípicas de los pacientes portadores de una variante rara patogénica/probablemente patogénica de ATP1A3, con el fin de :  

• Establecer la amplitud real del espectro de la enfermedad relacionada con ATP1A3;    
• Establecer si existe una correlación genotipo/fenotipo para las variantes ATP1A3 más raras   

• Establecer un registro de pacientes con variantes más raras.   

El estudio está reclutando centros independientemente de si forman parte del IAHCRC. Por favor, póngase en contacto si está interesado.   

 

Professor Bente Vilsen 

Bente Vilsen, DMSc, Professor of Physiology, Aarhus University, Denmark, since 2006.  Author of 127 papers in international journals on molecular structure, mechanism, and pathophysiology of ion pumps, in particular the Na,K,-pump. Of these, 15 deal with Na,K-pump mutations causing neurological disease. 

Rescate de los efectos mutacionales de la Na+/K+-ATPasa mediante una mutación secundaria: Perspectiva para una futura intervención farmacéutica en la enfermedad neurológica ATP1A3.   

Las mutaciones de la Na,K-ATPasa en las enfermedades neurológicas, pueden provocar una alteración de la función y/o un mal plegamiento de la proteína y una reducción de la expresión de la enzima activa. Algunas de esas mutaciones de la enfermedad que perturban principalmente la función de la Na,K-ATPasa actúan reduciendo la afinidad por el Na+, disminuyendo así la capacidad de transporte in vivo. Descubrimos que la mutación del segundo sitio E314D devuelve la afinidad por el Na+ y la actividad reducida del gen mutado D928N α1, donde el sitio III del Na+ está perturbado (1,2). Una estrategia exitosa para la intervención farmacológica en la enfermedad neurológica podría ser el diseño de un fármaco que interfiera mecánicamente con la Na,K-ATPasa de la misma manera que la mutación de rescate, uniéndose en el dominio de la enzima donde se encuentra la mutación de rescate. Para comprender el mecanismo molecular que subyace al efecto de rescate y su aplicabilidad para aliviar la enfermedad neurológica, hemos llevado a cabo una serie de experimentos que exploran los efectos de rescate en mutaciones de la enfermedad α3 y en mutaciones con una alteración distinta del sitio I, II o III. Nuestros hallazgos han conducido a una hipótesis que explica el efecto de rescate, y durante el desarrollo de estos experimentos hemos descubierto nuevas mutaciones de rescate que son más eficientes que la original.    

Dr Suellen Walker 

Suellen Walker es catedrática de anestesia pediátrica y medicina del dolor, en el Instituto de Salud Infantil de la UCL y en el Hospital Great Ormond Street de Londres, Reino Unido.  

Tras licenciarse en medicina, realizó un máster en Medicina del Dolor, un máster en Neurociencia y un doctorado en neurobiología del desarrollo del dolor. Es diplomada por la Facultad de Medicina del Dolor del Colegio Australiano y Neozelandés de Anestesistas cuando se estableció en 1999 y fué elegida miembro de la Facultad de Medicina del Dolor del Real Colegio de Anestesistas del Reino Unido en 2016. Sus trabajos clínicos incluyen el tratamiento del dolor pediátrico agudo y crónico, y sus intereses de investigación como investigadora principal del Grupo de Investigación sobre el Dolor Pediátrico, incluyen los posibles efectos a largo plazo del dolor y las lesiones en las primeras etapas de vida, y el dolor neuropático en niños.   

La necesidad de un MDT para gestionar la AHC: ¿cómo debería estar compuesto?  Medicina del dolor