Speaker Abstract (Italian)

SPEAKERS 

Professor Anita Aperia 

Sono professore senior di Pediatria presso l’Istituto Karolinska.  Nel corso della mia carriera ho condiviso il mio tempo tra pediatria clinica e ricerca di base, dove l’attenzione si è concentrata su Na, K-ATPasi.  La mia scoperta forse più importante è stata la dimostrazione che Na,K-ATPasi è anche un trasduttore di segnale che interagisce allostericamente con il recettore IP3 per regolare una serie di funzioni vitali. In quei giorni una grande frazione del mio tempo viene anche trascorsa interagendo con i miei quattro nipoti, di età compresa tra 1 e 21 anni.  

Come la disfunzione della subunità mutata Na,K-ATPasi alfa3 può spiegare alcuni dei principali sintomi nell’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC).  

Nelle cellule epiteliali sane il sodio intracellulare (NAi) è costantemente intorno ai 10mM.  Nei neuroni i valori di NAi oscillano tra 10 e 40mM, un fenomeno che fornisce la forza trainante per l’attività neuronale. I valori di NAi tra 20 e 30 mM si verificano regolarmente ad alta attività neuronale. Queste grandi variazioni in NAi richiedono due subunità Na,K-ATPasi alfa, alfa1 che è espressa in tutte le cellule e gestisce gli incrementi di NAi al di sotto di 20mM e Na,K-ATPasi alfa3, che è espressa solo nei neuroni, e che può restituire valori di NAi compresi tra 20 e 40 mmol ad un valore di riposo di 10mM.   

L’elevata attività dei neuroni è seguita da un periodo di post-iperpolarizzazione, che è uno dei principali determinanti del tasso di attivazione del neurone. La post-iperpolarizzazione è in larga misura determinata dall’attività della Na,K-ATPasi, ma il ruolo relativo delle diverse subunità alfa è sconosciuto.   

Abbiamo studiato gli effetti delle mutazioni alfa3 sulla regolazione del NAi nei neuroni in coltura e l’elettrofisiologia dei motoneuroni nei topi portatori di una mutazione alfa3.  Abbiamo scoperto che quando NAi è stato aumentato da una breve esposizione a una soluzione priva di potassio nei neuroni che esprimono alfa3 mutante, il tempo per normalizzare NAi è significativamente più lungo rispetto ai neuroni che esprimono il tipo non-mutato (wild-type) alfa3.   

In collaborazione con il gruppo Gareth Miles, abbiamo anche condotto studi elettrofisiologici sui motoneuroni in topi non-mutati e in topi portatori di una comune mutazione RDP alfa3. Qui potremmo dimostrare una quasi completa assenza del processo di post-iperpolarizzazione nei motoneuroni dei topi mutanti.  

Le malattie dovute a mutazioni nella proteina PTTX sono associate a sintomi simili ma più lievi rispetto all’AHC (discinesia ed epilessia lieve) e hanno un esordio nella prima infanzia.   

In un recente studio (Fabiano Benfenati e colleghi, Cell Death and Disease 2021) PTTX ha dimostrato di legare la proteina Na,K-ATPasi alfa3 e di controllarne la mobilità nella cellula. Il silenziamento di PTTX è risultato associato a una perdita del 50% Na,K-ATPasi alfa3-dipendente del processo di post-iperpolarizzazione.  

Conclusione: Il processo di post-iperpolarizzazione ha una grande influenza sull’attività dei neuroni ed è criticamente dipendente dalla funzione intatta di Na,K-ATPasi alfa3. Molti sintomi nelle malattie dovute alla mutazione alfa 3 possono essere spiegati dalla perdita di post-iperpolarizzazione. Poiché la post-iperpolarizzazione è determinata anche da canali voltaggio-dipendenti attivati dal calcio, maggiori informazioni sull’interazione tra Na,K-ATPasi alfa3 e questi canali ionici potrebbero aprire nuove vie per un trattamento sintomatico più efficiente dell’emiplegia alternante dell’infanzia. 

 

Dr Helen Aspey 

Helen è nata a Durham e non si è avventurata troppo lontano per studiare alla Newcastle University Medical School. Helen ha sviluppato un interesse per le cure palliative pediatriche mentre si allenava come pediatra di comunità sotto la guida del suo supervisore la cui mancanza è molto sentita, la dottoressa Alison Guadagno. Helen è stata molto orgogliosa di vincere il premio PAFTA ST4-8 per il suo lavoro nell’ambito delle cure palliative pediatriche. Nel 2020 Helen è stata nominata capo del dipartimento del neonato servizio regionale di cure palliative integrate olistiche per bambini (CHIPS), lavorando anche come pediatra di comunità consulente presso il Great North Children’s Hospital. Helen si sente molto privilegiata a lavorare all’interno di un team così solidale e dedicato ed è ansiosa di vedere come CHIPS si svilupperà in futuro. L’altra passione di Helen è il Musical Theatre, esibendosi in produzioni sia professionali che amatoriali in tutto il Nord Est, alcuni degli spettacoli preferiti includono Evita, Sister Act e West Side Story! Helen ha continuato a sviluppare ulteriormente questo interesse ed è ora Capo del Dipartimento presso il Great North Children’s Hospital con un interesse per la neuro-disabilità.   

Ruolo del pediatra di comunità nella gestione della AHC  

Cos’è un pediatra di comunità?  

Spiegazione della mia esperienza di essere coinvolto nella gestione dei bambini con AHC.  

Che ruolo svolgono nella gestione dell’AHC? Ciò può includere la gestione dei sintomi, il collegamento con gli istituti scolastici, il coordinamento delle cure, il rinvio ad altri servizi appropriati, lo sviluppo di piani di assistenza sanitaria di emergenza e la transizione ai servizi per adulti.  

Discussione sulla sovrapposizione tra servizi di comunità e cure palliative pediatriche. In che modo un approccio di cure palliative pediatriche può avvantaggiare le famiglie?  

Professor Stéphane Auvin 

Stéphane Auvin, MD, PhD, FAES. Epileptologist and Child Neurologist. Full professor at Robert Debré University Hospital & Université Paris Cité, Paris, France. I am conducting the Epilepsy program and the center for rare epilepsies at Robert Debré University Hospital, member of the Epicare ERN. I have been appointed senior member of Institut Universitaire de France (2021- ). I am also conducting experimental research works in the INSERM U1141, Paris.   

My clinical and research activities are focused on pediatric epilepsy, in particular infantile onset, and its treatments. My research team is working on antiepileptic drug development in the developing brain. The Epilepsy program at Robert Debré Children Hospital, Paris, is involved in antiepileptic drugs development and clinical trials (PK, Phase II, Phase III and Phase IV). I am author of more than 200 peer-reviewed papers or book chapters.  I am glad to serve the ILAE (International League Against Epilepsy) as the chair of the regulatory affairs task force and the past-chair of the Pediatric commission (2017-2021) and as Deputy Editor for Epilepsia (2022-). I am member of the board of the ILAE French Chapter (2015- ) and the past-president (president 2019-2022) of the French Pediatric Neurology Society. 

Come disegnare un trial clinico per la AHC e altre patologie da mutazione ATP1A3 in base a quanto appreso da altre malattie rare.   

Gli studi clinici sono utilizzati per studiare gli effetti di una strategia terapeutica. Il loro scopo è quello di esplorare o dimostrare l’efficacia e / o la sicurezza di un trattamento. Esistono diversi metodi e progettazioni, ognuno con i suoi vantaggi e svantaggi. Lo standard più alto per la dimostrazione dell’efficacia di un composto (ndt. candidato per il trattamento) è di solito un progetto prospettico randomizzato controllato, ma questo non è sempre fattibile. Nel campo delle malattie rare, ci sono alcuni esempi che hanno permesso l’esplorazione di una molecola (ndt. composto) fino ad un uso clinico. Ci sono spesso delle particolarità per gli studi clinici nelle malattie rare, la prima delle quali è la bassa prevalenza della malattia. Lo sviluppo di terapie mirate è una nuova speranza per l’emergere di nuovi trattamenti attraverso progetti innovativi con piccoli numeri e anche con confronti con coorti di storia naturale. Sulla base di studi passati, esamineremo ciò che potrebbe essere proposto per esplorare il trattamento per la AHC.  

Professor Mimoun Azzouz 

Il professor Azzouz ha conseguito un Master in Neuroscienze con Onorificenza di 1°classe presso l’Università di Marsiglia nel 1994. Nel 1997 ha conseguito un dottorato di ricerca in Neurofarmacologia presso l’Università Louis Pasteur di Strasburgo. Ha poi lavorato come scienziato post-dottorato presso il Centro di terapia genica di Losanna, in Svizzera, dal 1997 al 2000. È stato reclutato nel 2000 da Oxford BioMedica plc come Scienziato Senior e poi nominato Direttore di Neurobiologia nel 2003. Nel 2006 è stato invitato a far parte dell’Università di Sheffield ed è stato nominato alla Cattedra di Neuroscienze Traslazionali. Il suo lavoro pionieristico, che ha già prodotto importanti scoperte nei modelli animali, ha un potenziale a breve e medio termine per una reale traduzione in importanti progressi terapeutici per le malattie neurodegenerative umane. La leadership di Azzouz è stata riconosciuta da diversi prestigiosi premi; ad esempio ERC Advanced Investigator (2011) e ERC Proof-of-Concept (2017), IMI ARDAT (www.ardat.org) che coinvolgono 34 partner e aziende farmaceutiche per accelerare la ricerca e l’innovazione di terapie avanzate per le malattie rare; il premio JPND per sviluppare sistemi modello migliori per i test terapeutici; e il premio LifeArc/MRC e importanti donazioni filantropiche per istituire un Gene Therapy Innovation & Manufacturing Centre (GTIMC) a Sheffield.  GTIMC include la fornitura di un impianto di produzione GMP all’avanguardia per vettori clinici di terapia genica. È stato un partner accademico chiave nella raccolta fondi di successo di 18 milioni di sterline necessaria per costruire il nuovo Sheffield Institute for Translational Neuroscience (SITraN). Azzouz ha ottenuto dimostrazioni di stima significativi evidenziate dall’appartenenza a gruppi di esperti / consigli di organismi di finanziamento, membri di comitati consultivi scientifici, letture magistrali e plenarie in riunioni / istituzioni internazionali. 

Tradurre la neurodegenerazione: un nuovo orizzonte per le terapie basate sui geni  

Questo intervento fornirà una panoramica e discuterà l’uso di  vettori virali per la terapia genica in modelli animali di malattie umane in particolare neurodegenerative.  Inoltre, usando vettori virali e modelli sperimentali di malattia comprendenti cellule umane e modelli murini, presenteremo e discuteremo percorsi meccanicistici e sviluppi di terapie. Saranno evidenziati i passaggi per tradurre gli approcci di terapia genica in studi clinici sull’uomo.  

Dr Simona Balestrini 

Simona Balestrini è Professore Associato di Neurologia e Psichiatria Infantile presso il Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Pediatrico A. Meyer e Università di Firenze.   

 

È anche consulente neurologo presso il Chalfont Centre for Epilepsy e il National Hospital for Neurology and Neurosurgery, UCLH, e Senior Clinical Research Fellow presso l’UCL Queen Square Institute of Neurology. Ha un particolare interesse per la genetica dell’epilessia, i disturbi rari e complessi dello sviluppo neurologico e la neurofisiologia. Gestisce cliniche per l’epilessia e cliniche di genomica dell’epilessia in Italia e nel Regno Unito. La sua attuale ricerca si concentra su studi di correlazione genotipo-fenotipo, compresa l’applicazione della stimolazione magnetica transcranica (TMS) per comprendere le anomalie del sistema sottostanti causate da mutazioni genetiche, con l’obiettivo finale di tradurre i risultati direttamente in un trattamento personalizzato.  

Disturbi del sonno nelle malattie AHC e ATP1A3 – S.Balestrini  

Uno dei criteri diagnostici cardinali dell’AHC è la remissione dell’emiplegia e di altri eventi parossistici, ma non delle crisi epilettiche, con il sonno e la loro potenziale ricomparsa poco dopo il risveglio. L’induzione del sonno viene infatti utilizzata per porre fine agli eventi emiplegici.  

Ci sono prove di modelli sonno-veglia alterati nei bambini con AHC, con registrazioni polisonnografiche che rivelano la presenza di frequenti apnee e risvegli improvvisi in una coorte di 22 bambini. I disturbi del sonno nell’AHC possono essere associati a deterioramento comportamentale e cognitivo. La complessa interazione tra eventi emiplegici, sonno, epilessia, cognizione e fisiopatologia sottostante dovuta alla mutazione ATP1A3 sottostante deve essere chiarita. Ci sono alcune prove preliminari di disturbi del sonno in altri fenotipi ATP1A3 e in altre canalopatie distinte dalle malattie ATP1A3.    

Recentemente abbiamo condotto uno studio retrospettivo in cui abbiamo utilizzato la fenotipizzazione clinica, dati video-EEG e analisi spettrale di EEG in sonno, in veglia e in acuto in una piccola coorte di pazienti adulti AHC. Abbiamo confermato che il sonno interrotto persiste nell’età adulta, con il sonno interrotto da frequenti risvegli bruschi. Abbiamo anche dimostrato una lateralizzazione neurofisiologica del potere ictale che precede episodi emiplegici, rilevabile con EEG del cuoio capelluto nonostante l’assenza di attività elettrografica epilettiforme. Sulla base di questi risultati preliminari, stiamo conducendo ulteriori studi per caratterizzare il fenotipo clinico ed EEG del sonno in AHC e altre malattie ATP1A3, che possono chiarire ulteriormente i meccanismi fisiopatologici e informare le strategie di trattamento..  

Professor Leandro Barbosa 

Il Dr. Leandro Barbosa ha una laurea in PhamaD e un dottorato di ricerca in Biochimica e ha esperienza nello studio della biochimica e nella valutazione fisiologica del coinvolgimento della Na,K-ATPasi nella salute e nelle malattie, come il cancro e i disturbi ematologici. Durante la sua carriera, ha pubblicato 70 manoscritti in riviste peer-reviewed e scritto 2 capitoli di libri, con un indice H di 15 e più di 400 citazioni. Alcuni importanti riconoscimenti che gli sono stati assegnati: il riconoscimento internazionale che ha ricevuto vincendo il New Investigator Award 2016 dell’American Physiological Society – Cell and Molecular Physiology Section – di cui è stato il primo scienziato che ha lavorato al di fuori degli Stati Uniti ad essere premiato, e il premio per la borsa di studio sulla produttività della ricerca che ha ricevuto dal CNPq (equivalente brasiliano del NIH),  che ha l’obiettivo di riconoscere e valorizzare il lavoro di scienziati altamente produttivi coinvolti nel progresso della conoscenza scientifica e dell’innovazione tecnologica.   

BD-15: un derivato della digossina che aumenta l’attività dell’a3-Na,K-ATPasi e ha un effetto neuroprotettivo. È un possibile trattamento per AHC?  

La digossina e altri steroidi cardiotonici (CTS) esercitano il loro effetto inibendo l’attività di Na,K-ATPasi (NKA). Le CTS si legano alle varie isoforme NKA espresse in diversi tipi di cellule, dando alle CTS il loro stretto indice terapeutico. Abbiamo sintetizzato una serie di derivati della digossina (derivati della digossina g-benzilidene) con sostituzioni nell’anello lattone (compresi i gruppi non ossigeno ed etere), per ottenere delle CTS con una migliore specificità dell’isoforma NKA. Alcuni di questi derivati mostrano alcuni effetti selettivi dell’isoforma NKA. Uno di particolare interesse è BD-15, che ha dimostrato che nelle cellule SF9 espresse dalle isoforme a1-3, BD-15 è stato in grado di aumentare l’attività specifica a3 di NKA. Un approccio di aggancio molecolare ha favorito le interazioni isoforme specifiche dell’NKA per i composti che hanno supportato la loro attività osservata. Inoltre, BD-15 è stato testato nei ratti Wistar per 3 giorni in trattamento IP in concentrazioni di 20, 100 e 200 μg/Kg e BD-15 non ha alterato il comportamento dei ratti trattati con dosi diverse. Un aumento dell’attività specifica di α2,3-Na, K-ATPasi è stato nuovamente osservato per tutte le dosi di BD-15 testate nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale. Successivamente, quando è stato analizzato l’effetto di BD-15 sul tessuto cardiaco, non abbiamo trovato alcun segnale di cardiotossicità e morte cellulare. La citotossicità cellulare è stata testata su linee cellulari tumorali e BD-15 ha mostrato una bassa citotossicità nelle cellule tumorali e non tumorali, presentando valori IC50 di 8 μM, mentre la digossina ha mostrato citotossicità a concentrazioni nano-molari. Un altro effetto importante di BD-15 è l’effetto di neuroprotezione trovato nel modello di ischemia chimica nelle cellule N2a e in un modello di ischemia globale nei ratti Wistar, dove BD-15 ha impedito significativamente la morte cellulare causata da ischemia. BD-15 può essere un farmaco promettente per il trattamento AHC poiché aumenta l’attività dell’α3-Na, K-ATPasi nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale ha un effetto di neuroprotezione e diminuisce lo stress ossidativo in queste regioni del cervello. 

Mrs Katherine Behl 

Katherine Behl is mum to a child with AHC who is 5 years old. Following diagnosis she was keen to engage with the patient organisation groups. She is a trustee of Alternating Hemiplegia of Childhood UK Charity where she is Vice-chair and Research representative. She recently became President of AHC Federation of Europe (AHCFE). She is keen to raise awareness of AHC and ATP1A3 diseases and has created some information leaflets and videos for families and professionals, some in collaboration with other rare disease organisations and also EpiCARE.  She sits on the All Parliamentary Cross Party working group on rare diseases in Scotland which has recently fed into the revised UK Rare Diseases Framework. 

In 2021, the film about her family experiences of AHC reached the final of the Berlin Rare diseases film festival. Professionally, she is a physician in Internal Medicine and Geriatric Medicine currently taking a secondment to undertake clinical research and a PhD in dementia. 

Event Opening 

This presentation will open the three-day event.  It will discuss the aims and the input from the different groups (researchers, clinicians, and patient groups) has helped shape this event.  It will discuss the importance of focusing on those living with the conditions and their families in progressing understanding and developments in AHC and ATP1A3 diseases.  A short video of the Human Timebombs will follow.  

Ms Isabella Brambilla 

Isabella Brambilla is the mother of three children, whose youngest is affected by Dravet Syndrome, a rare form of drug-resistant epilepsy. She founded Dravet Italia Onlus1 in 2010 to support research and to improve the patient’s quality of life. With a Scientific Committee establishing the “National Register of Dravet Syndrome and other Syndromes related to mutation of the gene SCN1A and PCDH19”2 now being developed at European level2.  She also promoted other surveys at international level (Falls with Epilepsy, Vaccination, Emergency Protocol, Covid19 all for DS). She is working to update Dravet Diary App (iOS, Android and web) easy-to-use family tool to manage DS pa-tient’s activities, appointments, medical examinations, and seizures.  In 2013, she has contributed to the co-foundation the Dravet Syndrome European Federation of which she was first deputy and then chair until 20203.She organized “Horizons for Dravet Syndrome”4 meetings on Dravet’s Syndrome and has contributed to several scientific publications. She is a Coordinator ePAG in ERN EpiCARE5 and member of Steering Committee sins 2017. In February 2019, she become part of the new group “ePAG-Italia”6.  In 2020 she has contributed to the co-foundation the European KCNQ2 Association7In 2021 she has contributed to foundation the Rare and Complex Epilepsies Alliance8. 

Registri clinici  

Registri clinici e database con dati dei pazienti sono strumenti essenziali per lo sviluppo della ricerca clinica nell’ambito delle malattie rare, al fine di migliorare la gestione clinica e terapeutica dei pazienti. Essi rappresentano la modalità migliore per raccogliere dati relativi ad un campione sufficiente per ricerca epidemiologica e clinica.   

I registri servono per reclutamento per studi relativi a eziologia, patogenesi, diagnosi e terapia.   

La raccolta di dati relativi agli studi della storia naturale ci consentirà di definire completamente lo spettro ed il decorso clinico della Sindrome di Dravet. Inoltre, i registri saranno utili per futuri studi clinici, tra cui potenziali terapie geniche, e per studi di sicurezza post-autorizzazione (PASS). IL registro Platform Residras sarà uno strumento importante per sistematizzare i dati sulla sindrome di Dravet per migliorare la comprensione della malattia e della ricerca ad essa correlata.  

I risultati ed aggiornamenti dei dati raccolti, che sono indispensabili per promuovere la conoscenza della malattia e del suo impatto sociale ed economico, verranno resi disponibili a tutte le parti interessate, con la speranza di promuovere e supportare la ricerca scientifica e con lo scopo di scoprire opzioni terapeutiche innovative e la loro evoluzione nel tempo per la gestione della Sindrome di Dravet e sindromi correlate.   

Io credo che questo Registro è anche fondamentale per monitorare il riconoscimento precoce delle varie e complesse comorbidità associate.  

Tutte queste informazioni e studi correlati avranno lo scopo finale di fornire ai pazienti la migliore possibile qualità della vita nonostante l’epilessia.  

Nuove opzioni terapeutiche certamente offrono nuovi benefici concreti in controllare le crisi epilettiche, ma non per tutti I pazienti.  

Il registro  www.dravet-registry.com , con follow-up annuali regolari, permetterà di aggiungere evidenza di efficacia nei pazienti e di analizzare le combinazioni terapeutiche più efficaci. Inoltre permetterà anche di monitorare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine ed anche ogni ulteriore beneficio a livello comportamentale e cognitivo. Nonostante le difficoltà causate dalle GDPR ed i tempi di approvazione dei comitati etici dei singoli centri ed il consensus di specialisti e associazioni di pazienti, è essenziale creare una forte rete che lavori insieme per velocizzare il più possibile la raccolta dati, che a mio parere è l’unico modo per ottimizzare la conoscenza, stimolare la ricerca e monitorare l’efficacia di nuovi farmaci ed imparare riguardo gli effetti avversi, cosi come analizzare l’evoluzione della patologia nel lungo termine. Questo creerà le basi per studi futuri e più precisi e per lo sviluppo di nuove terapie di precisione geniche. Come pazienti, noi vogliamo fortemente fornirvi tutte le informazioni possibili per aiutarci a dare ai nostri figli un futuro migliore. 

Dr Jo Brown 

Jo Brown is the Treasurer for AHC UK and part of the Organising Committee for this conference.  Her goddaughter has a diagnosis of AHC, and this led to her becoming involved with AHC UK.  

She is a Consultant Forensic Psychiatrist based in Edinburgh where she is Clinical Director and lead consultant for the Forensic Women’s Service.  As a qualified Cognitive Analytic Therapist, she works with military veterans at Veterans First Point.  She is involved in teaching with Edinburgh University and has an Honorary Fellowship with the School of Law.  She is the Chair for the Forensic Faculty of the Royal College of Psychiatrists in Scotland and has participated in responding to several recent Scottish Government reviews including the Scott Review of Mental Health Law and the Barron Review of Forensic Mental Health Services in Scotland.  

Day in the life of a parent: Predicably unpredictable  

When you are part of the team putting an event like this together, it becomes an opportunity to add in some of the perspectives of the parents and families who are part of the patient organisations.    

This session has arisen through discussions within the patient organisations sharing their experiences as they have worked together to bring this event to fruition.  This sharing of experiences has alerted us to the variation in symptoms, systems of care and support.  It has also highlighted the shared experiences that parents, and primary care givers have.  

We agreed that it was important to share this at the conference – to highlight what it is to be a parent of a child with AHC or an ATP1A3 disease, navigating systems and advocating for the lives of children and adults.  These are personal views of parents contributed anonymously for the purpose of this event.  We hope that it will provide a wider context in which you, as clinicians and researchers, can work with the families and individuals experiencing these conditions. 

Professor Andreas Brunklaus 

Il professor Andreas Brunklaus, è consulente neurologo pediatrico presso il Royal Hospital for Children di Glasgow e professore onorario presso il College of Medical, Veterinary and Life Sciences dell’Università di Glasgow. Si è formato presso la Charité Medical School, Humboldt University berlinese, Germania e ha completato la sua formazione in neurologia infantile presso il Great Ormond Street Hospital di Londra e il Royal Hospital for Children di Glasgow. Ha conseguito il suo MD presso l’Università di Glasgow e ha un interesse di ricerca in corso nella genetica dell’epilessia, in particolare i disturbi dei canali del sodio. È un esperto internazionale di epilessie correlate a SCN1A e sindrome di Dravet ed è autore di diverse pubblicazioni chiave. Conduce collaborazioni di ricerca internazionali sviluppando strumenti diagnostici all’avanguardia nella genetica dell’epilessia ed è il ricercatore capo del Regno Unito per “Orizzonti SCN1A Horizons – Uno studio sulla storia naturale delle epilessie correlate al gene SCN1A nel Regno Unito“. È a capo della Rete Scottish Paediatric Epilepsy , ha numerose posizioni nel comitato consultivo nazionale e internazionale, è co-presidente della Task Force per i test clinici genetici della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) e membro del comitato editoriale dell’European Journal of Paediatric Neurology.  

Perchè gli studi sulla storia naturale sono cruciali per comprendere la patologia ed I potenziali futuri trattamenti? Imparando da altre condizioni rare  

L’Istituto Nazionale della Salute (NIH) definisce uno studio della storia naturale come uno studio pianificato osservazionale volto a seguire il decorso della malattia. Il suo scopo è quello di identificare variabili demografiche, genetiche, ambientali ed altre (es. modalità di trattamento, altre terapie) che correlino con lo sviluppo e l’evoluzione della patologia. Gli studi della storia naturale verosimilmente includono pazienti che ricevono trattamenti standard attuali e / terapie emergenti, che potrebbero modificare alcune manifestazioni della malattia.   

Mutazioni nel gene che codifica per la subunità alfa1 del canale del sodio voltaggio dipendente (SCN1A) sono associati come molteplici sindromi epilettiche. Queste variano da epilessia severa ad esordio infantile, Sindrome di Dravet a fenotipi relativamente lievi identificati in famiglie con epilessie genetiche con crisi febbrili + (GEFS+). La ricerca suggerisce che sia l’epilessia sia le molte comorbidità sono associate alla disfunzione del canale del sodio. Nonostante le terapie basate sull’evidenza, le prospettive per individui affetti da sindrome di Dravet rimangono estremamente povere e vi è necessità di trattamenti più efficaci per epilessia associate ad SCN1A non solo per le crisi epilettiche ma anche per le difficoltà cognitive, comportamentali e motorie. Al fine di valutare l’efficacia di trattamenti per SCN1A o sindrome di Dravet, dati robusti sulla storia naturale sono necessari per misurare sia il carico delle crisi epilettiche sia la funzione cognitiva e le comorbidità associate. Il relatore introdurrà il concetto di studi di storia naturale e fornirà esempi di recenti studi su storia naturale e quali lezioni possono essere apprese da studi precedenti in tale ambito. 

Dr Boris Chaumette 

Boris Chaumette, laureato all’Ecole de l’INSERM, ha conseguito una laurea in medicina con specializzazione  in psichiatria e un dottorato di ricerca in neurobiologia nel 2016.  Dopo un post-doc alla McGill University (Montreal-Canada) e una  posizione competitiva in Francia (CCA INSERM Bettencourt),  è stato assunto come professore associato presso l’Université Paris Cité e il GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences (Ste Anne Hospital).    ​ 

Dal 2019  dirige un Centro per i Disturbi Psichiatrici Rari  a Parigi (Francia). Questo Centro esegue valutazioni genetiche cliniche e fornisce consulenza terapeutica per la gestione di pazienti con malattie genetiche rare  e  sintomi psichiatrici/comportamentali.   ​ 

La sua ricerca presso l’Istituto di Psichiatria e Neuroscienze di Parigi (INSERM U1266) mira a scoprire nuovi  fattori genetici ed epigenetici per i disturbi psichiatrici. È co-autore di oltre 40  pubblicazioni scientifiche. Tra i suoi lavori, ha riportato che ATP1A3 è un gene coinvolto in alcune rare forme di psicosi, insolitamente a partire dall’infanzia. Ciò ha contribuito ad estendere il fenotipo di questa condizione ai sintomi non motori. ​ 

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Psychiatry 

Mentre i sintomi motori sono stati descritti per lungo tempo nei portatori della mutazione ATP1A3, la descrizione dei sintomi comportamentali e psichiatrici è più recente. In precedenza, esplorando forme rare e non comuni di schizofrenia a partire dall’infanzia, abbiamo identificato varianti genetiche in ATP1A3 e nei suoi interattori genici. Queste mutazioni potrebbero essere associate a una presentazione puramente psichiatrica senza sintomi motori. Ciò ha contribuito ad estendere il fenotipo delle mutazioni di ATP1A3. ​ 

Dal 2019, grazie a una partnership con l’Associazione francese per l’Emiplegia Alternante, stiamo seguendo pazienti portatori di mutazioni ATP1A3 presso il nostro Centro per i disturbi psichiatrici rari (ospedale Ste Anne, Parigi, Francia) e stiamo riportando le caratteristiche comportamentali e psichiatriche. Mentre i sintomi psicotici (allucinazioni, delusione) sembrano essere piuttosto rari, altri sintomi richiedono cure psichiatriche: disturbo dello spettro autistico, deficit di attenzione con disturbo da iperattività nei bambini, sintomi depressivi e ansiosi nell’adolescenza o nella giovane età adulta. Ma le manifestazioni più incisive sono gli sfoghi comportamentali ​ 

Purtroppo, non esiste attualmente un trattamento specifico per i sintomi comportamentali e psichiatrici per i pazienti con ATP1A3 e la cura deve fare affidamento su strategie di prove ed errori. Sulla base della nostra esperienza clinica e attraverso un approccio multidisciplinare, cercheremo di proporre l’uso di alcuni farmaci. Inoltre, gli interventi psicosociali potrebbero essere molto utili per i pazienti e gli operatori sanitari. ​ 

Riconoscere i disturbi psichiatrici in ATP1A3 dovrebbe aprire la strada a trattamenti precoci e individualizzati, in concertazione con i caregiver. Lo screening psichiatrico sistematico deve essere proposto per ogni paziente con mutazione ATP1A3. ​ 

Dr Steve Clapcote 

Dr Steve Clapcote è nato a Poole ed ha studiato all’Università di Liverpool. Ha poi intrapreso fellowships di ricerca all’Università di Oxford, e poi all’ Ospedale Mount Sinai, Toronto, dove ha iniziato a lavorare su ATP1A3.  È lecturer in farmacologia presso l’università di Leeds dal 2008.  

State of the art historical overview on animal (mouse) models of ATP1A3-related disorders 

I meccanismi molecolari attraverso cui mutazioni in ATP1A3 risultano in un ampio range di sintomi neurologi sono poco compresi. Tuttavia, studi comparativi in vivo che hanno usato organismi geneticamente alterati come modello, possono fornire informazioni sulle conseguenze biologiche delle mutazioni patogenetiche nella subunità alfa-3 neurone-specifica della pompa sodio-potassio ATPasi. Questa relazione focalizzerà sui modelli esistenti di topo, zebrafish, Drosophila e Caenorhabditis elegans, usati per studiare I disordini associati ad ATP1A3, e discuterà il loro potenziale contributo per la comprensione deimeccanismi patogenetici e lo sviluppo di nuovi trattamenti.  

Professor Helen Cross 

La Professoressa Helen Cross è la Prince of Wales’s Chair of Childhood Epilepsy, e Direttrice dello UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health, e Neurologo Pediatrico presso  Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, Londra, e Young Epilepsy, Lingfield, UK. La sua ricerca si è focalizzata sul miglioramento dell’evoluzione delle epilessie ad esordio precoce, specificamente nel valutare il ruolo della chirurgia e della dieta chetogena. Ha anche un definito interesse nei disordini associati ad ATP1A3. Ha occupato ruoli di leadership essenziali sia a livello nazionale che internazionale. Attualmente è Presidente della Lega Internazionale contro l’Epilessia 2021-2025. Ha sviluppato, come Coordinatrice, l’ European Reference Network for Rare and Complex Epilepsies (EpiCARE) lanciato nel 2017.   

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?   

What makes a good MDT?  Discussion from clinicians involved in MDT management of AHC and ATP1A3 diseases on how different specialities can feed into the MDT at a local and national level.  

Dr Elisa De Grandis, MD, PhD  

Elisa De Grandis è Neuropsichiatria Infantile presso la Divisione di Neuropsichiatria Infantile dell’Ospedale pediatrico Gaslini, e Professore Associato all’Università di Genova. Dopo la Laurea in Medicina e Chirurgia nel 2001, ha sviluppato un grande interesse nell’ambito dei Disordini del movimento e delle malattie rare. E’ autore di 45 pubblicazioni scientifiche indicizzate, ed è coinvolta in molti gruppi di ricerca internazionali. E’ il coordinatore del nodo italiano per l’ INTERNATIONAL CONSORTIUM FOR THE RESEARCH ON ALTERNATING HEMIPLEGIA OF CHILDHOOD AND OTHER ATP1A3-RELATED DISEASES, Data Manager per la biobanca italiana ed il registro clinico per AHC e coordinatore dell’associazione italiana AHC (AISEA).   

Una scala clinica per I trial clinici in AHC/ATP1A3  

Negli ultimi anni, sono emersi trattamenti promettenti o efficaci per molte malattie rare, che hanno portato ad un sostanziale miglioramento della qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. Un punto critico in malattie rare come l’Emiplegia Alternante dell’Infanzia (AHC), in vista di prossimi trattamento candidati, è la mancanza di misure di outcome clinico specifiche per la patologia. Pazienti sono attualmente valutati tramite scale funzionali che sono adatti per la valutazione di un singolo tipo di disturbo del movimento o che sono state concepite per altre condizioni, Inoltre, la maggior parte di queste scale sono state disegnate specificamente per pazienti adult.  

Dal lato clinico, grandi sforzi sono stati fatti negli ultimi 10 anni dai gruppi clinici che lavorano su AHC per ricostruire la storia naturale della malattia, attravaerso il setup di registri internazionali di pazienti e studi retrospettivi longitudinali della storia naturale. Oggi sappiamo che pazienti AHC mostrano un fenotipo molto complesso che include diversi disturbi parossistici, crisi epilettiche, attacchi tonici e distonici, episodi plegici, aspetti disautonomici, movimenti oculari anomali, ed emicrania. Sia il disturbo del movimento cronico che gli episodi parossistici evolvono in termini di frequenza e tipologia in relazione all’età.   

Date queste premesse, nel contesto di un progetto finanziato focalizzato nell’identificazione pre-clinica di trattamenti candidati (TREAT-AHC) e per soddisfare I requisiti delle agenzie regolarorie a scopi registrativi, è stata sviluppata una scala specifica per AHC.    

La scala AHC, intesa specificamente per clinici, è stata disegnata da 4 esperto in AHC e revisionata da altri 2 esperti in disordini del movimento. La scala include tutti I domini della patologia e può essere divisa in 4 parti: PUNTEGGIO PAROSSISMI, PUNTEGGIO EPILESSIA, PUNTEGGIO NON-PAROSSISTICI, PUNTEGGIO ADATTIVO.  

Oltre ad essere di rilevanza primaria nella valutazione dell’efficacia di composti candidati durante I prossimi trial clinici, la scala AHC permetterà ai clinici in tutto il mondo di valutare quantitativamente la severità della malattia, la semiologia, la correlazione genotipo-fenotipo, l’evoluzione naturale durante la vita del paziente (per esempio, il miglioramento delle attività della vita quotidiana, dei sintomi neurologici cronici…).   

La scala sarà testata e validata su pazienti AHC Italiani, Francesi e Spagnoli. Tutti I pazienti saranno esaminati e filmati secondo un protocollo video standardizzato. Le varienti Associazioni dei pazienti Italiana (AISEA), Spagnola (AESHA) e Francese (AFHA) sono state attivamente coinvolte nel disegno, nella gestione e nel supporto logistico del progetto.   

Ms Natalie Frankish 

Natalie Frankish ricopre il ruolo di Policy and Engagement Manager per Scotland for Genetic Alliance UK,  la più grande associazione di organizzazioni che supportano persone con condizioni genetiche, rare e non diagnosticate nel Regno Unito.  

Genetic Alliance UK sostiene la causa di diagnosi veloci ed accurate, di una buona qualità dell’assistenza e di accesso ai migliori trattamenti. L’organizzazione supporta attivamente il progresso nella ricerca e collabora con I decisori ed il pubblico riguardo le difficoltà incontrate nella nostra comunità.   

Genetic Alliance UK conduce due progetti di lunga durata:   

Rare Disease UK: una campagna focalizzata sul garantire che il nuovo UK Rare Diseases Framework abbia più successo possibile, e sull’assicurarsi che le persone e le famiglie che vivono con condizioni rare abbiano accesso ad una diagnosi finale, gestione e trattamenti coordinati e specialistici.  

SWAN UK:  L’unica rete di supporto nel Regno Unito dedicata a famiglie affette da una sindrome senza un nome- una condizione genetica cosi rara che spesso rimane senza diagnosi.     

Good Diagnosis: Improving the experience of diagnosis for people with rare conditions 

Lo UK Rare Diseases Framework riconosce il valore di una doagnosi precoce per le condizioni rare ed identifica il conseguimento di una diagnosi più veloce come una priorità. Ma la rapidità della diagnosi è solo una parte del quadro. Come una persona viene supportata durante il percorso attraverso la diagnosi è ugualmente importante e troppo spesso persone con condizioni rare riportano di sentirsi insoddisfatti con la loro esperienza della diagnosi. Genetic Alliance UK ha l’obiettivo di comprendere meglio le esperienze diagnostiche individuali e di identificare che cosa sia più importante per le persone durante il percorso diagnostico.   

A Novembre 2021,  Genetic Alliance UK ha lanciato un’iniziativa rivolta a persone con esperienza vissuta di condizioni rare di partecipare al progetto  ‘Good Diagnosis’. In totale 43 persone hanno acconsentito a partecipare e sono state invitate a partecipare ad uno di tre workshop oonline. Ciascun workshop invitava I partecipanti a riflettere sulle loro esperienze relative a tre componenti chiavi del percorso diagnostico: la ricerca della diagnosi, il ricevimento della diagnosi, e ciò che viene dopo la diagnosi. Ciascun workshop è stato registrato e le discussioni sono state riviste per identificare temi essenziali.   

I temi dominanti emersi dai nostri workshop sono stati:  

L’esperienza personale della diagnosi è stata significativamente influenzata dai professionisti sanitari coinvolti nella loro gestione.  

I clinici che erano a conoscenza ed informati su condizioni rare erano verosimilmente in grado di identificare ed accettare la pssibilità di una condizione rara più velocemente, e di far partire gli accertamenti o le indagini necessarie per ottenere una diagnosi più velocemente  

-Quando I professionisti sanitari hanno accesso ad informazione affidabile e risorse di supporto, si trovano in una migliore posizione per informare e supportare persone che vivono con condizioni rare.  

Il progetto Good Diagnosis ha confermato che vi è un bisogno urgente di preparare I professionisti sanitari per meglio supportare persone affette da condizioni rare.     

 

Professor Al George 

Dr. George is the A.N. Richards Professor and Chair of the Department of Pharmacology, and Director of the Center for Pharmacogenomics at the Northwestern University Feinberg School of Medicine. He has been a pioneer in elucidating the genetics and pathogenesis of channelopathies with a focus on neurodevelopmental disorders. His research on AHC focuses on understanding fundamental molecular and cellular mechanisms, and on testing new therapeutic strategies by using human neuron models of the disease. 

Terapia con oligonucleotidi antisenso: un possibile target per patologie AHC/ATP1A3   

Questa presentazione spiegherà le basi per una strategia terapeutica che utilizza oligonucleotidi antisenso o ASO. Questa strategia è stata approvata per trattare disordini genetici del sistema nervoso, ed è diventato un approccio attraente per sviluppare trattamenti per altre condizioni neurologiche. ASO è una molecola corta e sintetica che combina pezzi di RNA e DNA. ASO sono utilizzati per legarsi all’RNA messaggero (mRNA), che le cellule usano come impronta per formare una specifica proteina. Se l’ASO si lega all’mRNA può determinarne l’eliminazione. Per disordini ATP1A3, l’obiettivo è di testare se un ASO può legarsi selettivamente alla copia dell’mRNA del gene con la mutazione patogenetica, senza avere effetto sulla copia normale. Se questo è fattibile, l’effetto dell’eliminazione dell’mRNA mutante sulla biochimica e sulla funzione di ATP1A3 può essere valutata. Lo studio potrà aiutare a determinare se una strategia ASSO possa essere efficace in AHC.   

Professor Renzo Guerrini 

Prof. Renzo Guerrini is Director of the Neuroscience Department at the Children’s Hospital A. Meyer, Florence, Italy.  His previous Academic positions include Professorships at University of Pisa, King’s College London and University College London. His research focuses on the neurophysiology, neurogenetics and the treatment of pediatric epilepsies.  He has coordinated the Commission of Pediatrics of the ILAE and has been the principal investigator of DESIRE (Development and Epilepsy – Strategies for Innovative Research to improve diagnosis, prevention and treatment in children with difficult to treat Epilepsy), a major EU Research project. He received the Ambassador for Epilepsy ILAE Award, 2003, the American Epilepsy Society’s Clinical Research Recognition Award, 2012 and the Elisa Frauenfelder Prize on Research and Innovation, 2019. He has co-authored over 500 papers in Peer-reviewed journals and 12 books. His Official H-Index is 110. 

ATP1A3 mutations cause polymicrogyria  

Professor Juan Kaski 

Dr Kaski is Associate Professor of Paediatric Inherited Cardiology at the UCL Institute of Cardiovascular Science, where he leads the UCL Centre for Paediatric Inherited and Rare Cardiovascular Diseases, and Consultant Paediatric Cardiologist at Great Ormond Street Hospital (GOSH), London, UK. He is the Director of the GOSH Centre for Inherited Cardiovascular Diseases. His clinical and research interests are focused on the clinical and genetic characterisation of inherited cardiovascular disease and sudden cardiac death in childhood.  He is immediate past-Chair of the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC) Working Group on Genetics, Basic Science and Myocardial Disease and sits on the Executive Board of the European Society of Cardiology (ESC) Cardiomyopathy and Myocarditis Registry Programme and the ESC Council on Cardiovascular Genomics. He leads an international paediatric HCM consortium of over 45 centres, which was responsible for the development of the first sudden death risk prediction model for childhood HCM. He is Chair of the Task Force for the 2023 European Society of Cardiology Cardiomyopathy Guidelines. 

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Cardiology 

L’Emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) è una condizione genetica rara associata ad esordio precoce di crisi epilettiche, e può essere associata ad un rischio di morte improvvisa. Abbiamo mostrato che pazienti con AHC hanno comunemente anomalie del sistema di conduzione cardiaco, che possono essere associate ad un rischio più alto di anomalie del ritmo cardiaco. La presentazione è simile a quella di malattie cardiache genetiche che sono associate ad un rischio aumentato di anomalie del ritmo cardiaco, molte delle quali possono essere trattate. In questa relazione, io riassumerò gli aspetti cardiaci di AHC e discuterò il ruolo del cardiologo nella valutazione e gestione di pazienti con AHC.  

Professor Manju Kurian  

Professor Manju Kurian is a Professor of Neurogenetics and NIHR Research Professor at UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health. She is also a Consultant Paediatric Neurologist at Great Ormond Street Hospital. 

After graduating from Cambridge University, she trained in Paediatrics before subspecialising in Paediatric  Neurology. At the end of her clinical training, she undertook a PhD (University of Birmingham) investigating the molecular genetic basis of childhood neurological disorders (2007-2011).  She moved to UCL after her PhD and is now an independent Principal Investigator at the Institute of Child Health.  She has been awarded a Wellcome Intermediate Fellowship (2012-2017), L’Oreal For Women in Science Award (2017), NIHR Professorship (2017-2022), ICNA Jon Stobo Award (2018) and the The Jules Thorn Award for Biomedical Research (2019-2024). Her grant income exceeds £10 million, and she has >170 peer reviewed publications including works in Nature Genetics, Science, Science Translational Medicine and Lancet Neurology.  

Her current research encompasses gene discovery for childhood neurological disorders, including early onset epilepsy, neurodegeneration and movement disorders. Her lab uses mainly cell models to investigate the underlying pathological basis of disease. She works closely with UCL Gene Therapy groups to develop novel therapeutic strategies for children with pharmacoresistant movement disorders. Her long term goal is to translate her research for patient benefit, through improved clinical diagnosis and precision medicine approaches. 

Treatment complexities in AHC and ATP1A3 diseases: dystonia management 

Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and other ATP1A3-related phenotypes represent a group of complex neurological conditions associated with a broad spectrum of movement disorders. Many affected children experience dystonia – repetitive involuntary twisting movements or postures as part of their clinical condition. In this talk, I will outline general management strategies as well as more specific measures used to symptomatically manage dystonia in this group of conditions. 

 

Professor Cat Lutz 

Neuroscienziata, ha studiato come genetista, Cat Lutz ha lavorato in maniera estensiva con modelli murini di malattie neurodegenerative, con enfasi particolare su SMA, atassia di Friedreich e SLA. Il suo laboratorio ha lavorato per modellare nel topo molte delle forme genetiche di queste patologie ed ha garantito che questi modelli murini preclinici siano disponibili globalmente alla comunità scientifica per accelerare scoperte e trattamenti. Dal 2015-2022, ha stabilito ed è stata Senior Director, del servizio In Vivo Pharmacology Efficacy Testing Service at JAX, dove ha disegnato piattaforme  precliniche per l’utilizzo nel testare trattamenti per partners industriali ed accademici. Cat ora è Vice Presidente per il Centro Translazionale delle Malattie Rare a JAX, dove continua a studiare e sviluppare risorse per la SLA ed altre malattie neurologiche rare.  

Mouse models for AHC past, present and future directions  

While the development of high-throughput sequencing technology and its application to clinical diagnostics has yielded the genetic basis for many rare genetic diseases, the development of effective treatments has not kept pace. As our understanding of the underlying causes of rare genetic diseases continues to expand, the potential for genome based therapy solutions is an attainable reality.  However, much work remains to be done to surmount the considerable challenges in developing such therapies, and mouse models play a critical role in the understanding of disease pathophysiology and mechanism, in addition to serving as patient avatars for disease modifying therapeutics.  The Jackson Laboratory Rare Disease Translational Center (RDTC) serves as a repository for existing mouse models, and a strategic partner for rare disease foundations for new model development and preclinical therapeutic testing.  This talk will provide an overview of the current AHC models at the RDTC, current therapeutic strategies and new directions for models.    

Dr Ailsa McLellan 

Dr Ailsa McLellan is a Consultant Paediatric Neurologist at the Royal Hospital for Children and Young People in Edinburgh. She trained in Paediatrics in Edinburgh, Cardiff and Dundee and in Paediatric Neurology in Dundee, Edinburgh and Great Ormond Street Hospital.  Dr McLellan’s area of particular expertise is in  Paediatric Epilepsy and she manages a tertiary level epilepsy service with outreach to hospitals in the South-East of Scotland. She manages the teenage epilepsy service, epilepsy transition services, Vagus Nerve Stimulation service and the Ketogenic Diet service. She is lead clinician of the Scottish Paediatric Epilepsy Surgery Service.  She is interested in education in epilepsy and participates widely in teaching events locally and nationally. She is involved in the development of Paediatric Epilepsy Training (PET) courses in the UK and internationally. She is Training Programme Director and Head of School for paediatric training in South-East Scotland. 

Her research interests include epilepsy and behaviour, epilepsy and cognitive outcomes, epilepsy and sleep, aetiology of epilepsy, SUDEP and seizure detection. 

She was a founder member of the Scottish Paediatric Epilepsy Network (SPEN), lead clinician of SPEN from 2007-2011 and continues to sit on the Advisory Group, Steering Committee and lead on different work streams. She is a member of the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) guideline development group for Epilepsies in Children and Young people. She is the past Chair of the British Paediatric Epilepsy Group (special interest group of the British Paediatric Neurology Association) and is currently Professional Support Officer for the BPNA and on the Executive Council of the BPNA. She is also a trustee of Epilepsy Scotland. 

Come preveniamo il ritardo in una diagnosi di AHC?  

I sintomi dell’AHC si presentano nell’infanzia, un periodo in cui eventi parossistici sono molto comuni, essendo presenti nel 9% dei bambini. Lo spettro degli eventi parossistici nell’infanzia è vasto e gli aspetti di differenti eventi parossistici possono sembrare molto simili. Una diagnosi scorretta di eventi parossistici è comune, tra cui anche una diagnosi scorretta di AHC.  

Gli eventi parossistici tipicamente si presentano all’inizio a medici dei servizi primari ed al Pronto Soccorso. I professionisti di questi contesti poi possono mandare il bambino ad un pediatra generale. Il pediatra generale poi può mandare il bambino ad un neurologo pediatrico per una valutazione. Questo processo tipicamente è lungo, ed anche quando il bambino viene visto da un neurologo pediatrico la diagnosi potrebbe ancora non essere fatta subito. I sintomi dell’AHC possono essere minori e misinterpretabili, ed anche i sintomi classici potrebbero essere inizialmente considerati come un aspetto di una diagnosi alternativa da parte di un neurologo pediatrico esperto.  

La storia delle manifestazioni cliniche sarà sempre una parte essenziale per la diagnosi di AHC. La documentazione con video domestici di eventi tipici è anche estremamente utile per la diagnosi. L’utilizzo di distemi di trasferimento video sicuri per permettere a genitori/carers di mandare video ai loro clinici di riferimento ha permesso diagnosi più precoci ed accurate degli eventi parossistici, cosi come il potenziale per la valutazione da pari.  

Al fine di prevenire ritardo nella diagnosi, percorsi di riferimento sono necessari cosicchè bambini con eventi parossistici di incerta definizione siano valutati da un professionista medico che conosca il disordine. Vi è un crescente utilizzo di video domestici ed i medici dei servizi primari e del Pronto Soccorso dovrebbero incoraggiare I genitori/carers a filmare gli eventi parossistici dei loro bambini cosi che siano disponibili per I professionisti medici che poi li vedranno. L’educazione è necessaria per pediatri generali e neurologici pediatrici per sottolineare lo spettro di manifestazioni della condizione, tra cui le presentazioni meno ovvie cosicchè vi sia un alto indice di sospetto. Una diagnosi precoce da parte di un clinico esperto è importante per evitare accertamenti e terapie inutili, e per facilitare l’inizio di una gestione appropriata per il bambino e la famiglia.  

Professor Mohamed Mikati, MD 

Mohamad Mikati MD is the Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology, Chief, Division of Pediatric Neurology at Duke University (since 2008). His basic research centers, in animal models, on mechanisms of, and neuroprotection from, seizure related neuronal injury in the developing brain and on animal models of Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and its gene therapy. His clinical research has focused on characterization and therapy of pediatric epilepsy syndromes and on clinical manifestations therapy and natural history of AHC. He has more than 300 original articles (H index 61), trained in Neurology at Mass General, in Neurophysiology at Boston Children’s (BCH), was assistant then associate professor at Harvard, director of research in the Epilepsy Program at BCH, Chairman of Pediatrics at the American University of Beirut, his MD alma mater. He is the recipient of multiple national and international honors including the  Harvard Community HP Peer Recognition,  Debs, Hans Zellweger, Hamdan and Michael Frank research and achievement awards. Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology 

Chief of Pediatric Neurology, 

Director of the AHC Multidiscipinary Clinic and Program 

Director of the Pediatric Epilepsy Program 

Duke University 

Come la gastroenterologia può essere di aiuto al team multidisciplinare- la prospettiva del neurologo  

Problemi gastroenterologici sono comuni e richiedono attenzione e specifica gestione nella maggior parte dei pazienti con AHC. Nel nostro recente studio (Orphanet J Rare Dis. 2020 Sep 3;15(1):231. doi: 10.1186/s13023-020-01474-w.) di 44 pazienti AHC consecutivi, abbiamo trovato che 41/44 (93%) hanno manifestato sintomi gastrointestinali che hanno richiesto attenzione medica. Per questi 41 pazienti, sintomi includevano costipazione (66%), problemi di deglutizione (63%), vomito (63%), inappetenza (46%), diarrea (44%), nausea (37%), e dolore addominale (22%). Sintomi indicativi di alterata motilità intestinale erano presenti in 33 pazienti (80%). Le diagnosi più comuni erano disfagia orofaringea (63%) e reflusso gastroesofageo (63%). 16 pazienti (39%) hanno richiesto gastrostomia and due fundoplicatio. La severità dei sintomi gastrointestinali correlava con l’indice di disabilità neurologica non parossistica, con i punteggi del Gross Motor Function Classification System, e con la presenza/assenza di disfunziona autonomica non gastrointestinale  (p = 0.031, 0.043, correlazioni di Spearman e 0.0166 Cramer’s V, rispettivamente) ma non con l’indice di disabilità parossistica (p = 0.408). L’approccio multidisciplinare alla gestione dell’AHC è stato sviluppto a Duke direttamente dopo la scoperta del gene nel 2012 insieme a CureAHC, è stato pubblicato nel in 2017 (Masoud et al. Curr Treat Options Neurol (2017) 19:8doi: 10.1007/s11940-017-0444-7), ed è stato continuamente migliorato. Attualmente abbiamo nel gruppo 3 gastroenterologi che si occupano ciascuno di un’area importante per pazienti AHC: motilità, nutrizione e fegato/gastroenterologia generale cosi come un/una dietista specializzato/a nella dieta chetogena. La chiave del successo è la stretta interazione tra questi specialisti ed I 4 membri coordinatori del gruppo del programma AHC (direttore del programma AHC, co-direttore, infermiere del triage, assistente per la programmazione) che lavorano a stretto contatto con le famiglie ed I referenti locali. Ricerca e pubblicazioni sono essenziali per tenere uniti ed attivi I membri del gruppo multidisciplinare e nell’incrementare le conoscenze sugli aspetti gastroenterologici ed altri problemi specialistici in AHC. Questo si applica anche ad altre sottospecialità quali cardiologia, sonno, pediatria dello sviluppo, psichiatria, psicologia, endocrinologia, genetica, pneumologia, logopedia, fisioterapia, terapia occupazione. Pertanto la nostra esperienza indica che I problemi gastrointestinali sono comuni in pazienti con AHC e dovrebbero essere inclusi nelle valutazioni iniziali e successive di follow-up e nel management. La maggior parte di questi problemi possono essere gestiti con consigli e trattamenti farmacologici ma in una minoranza potrebbero richiedere procedure chirurgiche mirate. 

I criteri diagnostici dell’AHC e patologie associate ad  ATP1A3   

I criteri diagnostici sono un insieme di segni, sintomi, ed accertamenti per definire una data malattia  e che vengono utilizzati nella pratica clinica. I criteri diagnostici devono essere distinti dai criteri classificativi che sono definizioni standardizzate primariamente volte a creare coorti ben definite e relativamente omogenee di pazienti per la ricerca clinica. I criteri diagnostici sono intesi come ampii con alta sensibilità ed alto valore predittivo negativo per non escludere individui con possibile patologia. I criteri classificativi sono intesi come altamente specifici e con alto valore predittivo positivo cosi da includere pazienti solo con malattia definita e pertanto potrebbero inavvertitamente escludere pazienti che in realtà abbiano la patologia, al fine di preservare l’omogeneità degli studi. In una patologia con sensibilità e specificità molto elevate, i criteri diagnostici e classificativi convergono e pertanto in tal caso sono gli stessi, e gli stessi criteri verrebbero usate nella pratica clinica e nella ricerca clinica. I criteri diagnostici di Aicardi per la AHC sono stati usati per identificare pazienti  il lavoro che ha condotto alla scoperta del gene e per studi successivi e nella pratica clinica. Vi sono state successivi revisioni con alcuni adattamenti di tali criteri nel 2014 e nel 2019. Tuttavia, come avvenuto per molti altri criteri diagnostici per altre malattie come il DSM e le sue revisioni in psichiatria, la crescente conoscenza in espansione delle manifestazioni dell’AHC e dei disordini che mimano l’AHC supportano la revisione dei criteri esistenti. Lo stesso si applica ad altre patologie associate ad ATP1A3  (RDP, CAPOS, RECA, FIPWE, D-DEM∅). La revisione dei criteri AHC è anche supportata dal fatto che la presenza di mutazioni ATP1A3 si sta dimostrando utile nella diagnosi clinica di AHC e dal fatto che vi è confusione nell’interpretazione dei dati in letteratura dove pazienti con episodi di emiplegia unilaterale e che sono bambini sono considerati come aventi AHC. Il punto è che non ogni emiplegia alternante durante l’infanzia è l’Emiplegia Alternante dell’Infanzia. La prima, ovvero emiplegia che alterna i lati, è un sintomo che può essere presente in multipli disordini non AHC come la malatta Moya Moya e l’emicrania emiplegica, mentre la seconda, AHC, è un disordine ben definito. Pertanto noi abbiamo proposto una revisione dei criteri di Aicardi  (Eur J Paediatr Neurol. 2021 May;32:A4-A5.) e speriamo che questo sia l’inizio di un processo che porti ad un consensus riguardo I criteri diagnostici per AHC e malattie associate ad ATP1A3. Tra i vari metodi per creare consensus tra esperti che verranno presentati, un processo tranne il metodo Delphi è probabilmente il più adatto per tale processo. 

Professor Gareth Miles 

Il professor Miles ha iniziato la sua carriera di ricerca in Nuova Zelanda, dove ha completato il suo dottorato di ricerca. Ha poi intrapreso una formazione post-dottorato presso la Dalhousie University, Halifax, Canada prima di iniziare una docenza presso l’Università di St Andrews nel 2007. Attualmente è professore di neuroscienze e capo della School of Psychology & Neuroscience presso l’Università di St Andrews. La ricerca del professor Miles mira a decifrare come le reti di neuroni all’interno del midollo spinale e del tronco cerebrale controllano il movimento e come la disfunzione in queste reti neurali contribuisca a una serie di disturbi neurologici.  

Le mutazioni di ATP1A3 causano disfunzione delle reti motorie all’interno del midollo spinale  

I disturbi neurologici associati a mutazioni nel gene ATP1A3, che codifica per l’isoforma della subunità α3 della pompa sodio-potassio, si presentano tipicamente con sintomi motori. Abbiamo recentemente dimostrato che le pompe sodio-potassio contenenti la subunità α3 (α3-NKA) svolgono un ruolo importante nella regolazione dei circuiti motori spinali attraverso la produzione di una post-iperpolarizzazione ultra-lenta mediata dalla pompa (usAHP). Abbiamo quindi studiato se la disfunzione delle reti neurali all’interno del midollo spinale contribuisce ai sintomi motori dei disturbi correlati all’ATP1A3. Abbiamo affrontato questo problema utilizzando un nuovo modello murino che ospita la mutazione T613M del gene ATP1A3, che si trova in pazienti con distonia-parkinsonismo ad insorgenza rapida. Mostriamo che gli animali con la mutazione T613M sono iperattivi e hanno disturbi dell’andatura. Durante l’esame delle proprietà neuronali e della funzione del circuito in preparazioni isolate del midollo spinale, abbiamo osservato una completa mancanza di usAHPs nei neuroni lombari affetti da T613M e una ridotta capacità delle reti motorie spinali di regolare la produzione motoria ritmica in risposta a grandi aumenti di sodio intracellulare. Suggeriamo che questa carenza sia causata da una ridotta capacità dell’α3-NKA mutante di estrudere il sodio e quindi mantenere l’omeostasi del sodio. Nel complesso, il nostro lavoro fornisce nuove informazioni critiche a sostegno di un ruolo dei neuroni spinali nei disturbi correlati all’ATP1A3 e suggerisce che i circuiti spinali dovrebbero essere considerati quando si sviluppano nuove strategie terapeutiche.   

Riepilogo semplificato:   

Sebbene i disturbi associati alle mutazioni del gene ATP1A3 comportino tipicamente problemi di movimento, è stata data poca considerazione al potenziale contributo del midollo spinale a questi disturbi. Abbiamo quindi studiato se i neuroni del midollo spinale sono influenzati da mutazioni nel gene ATP1A3. Abbiamo raggiunto questo obiettivo utilizzando topi geneticamente modificati che ospitano una mutazione del gene ATP1A3 che si trova in pazienti con distonia-parkinsonismo ad insorgenza rapida (RDP). Abbiamo scoperto che gli animali con questa mutazione sono più attivi e hanno schemi anormali di camminamento. Esaminando le proprietà dei neuroni all’interno del midollo spinale di questi animali, abbiamo scoperto che i neuroni mancavano di alcune proprietà che normalmente consentirebbero loro di adattarsi alle esigenze di un’attività rigorosa. Riteniamo quindi che la disfunzione all’interno del midollo spinale possa contribuire ai sintomi motori osservati nei disturbi correlati all’ATP1A3 e che il midollo spinale rappresenti un importante obiettivo aggiuntivo che dovrebbe essere considerato quando si progettano le terapie. 

 

Claire Nolan  

Head of Engagement, International Bureau of Epilepsy 

Claire joined the health charity sector in 2011 building a bowel cancer community awareness initiative, a research network of people affected by Parkinson’s and a Patient and Public Involvement (PPI) in research programme. Claire’s more recent work as a freelancer and working for a company MediPaCe saw her working to support pharmaceutical companies and people affected by health conditions to work together to better design and deliver industry initiatives as well as working with several UK and European patient organisations and the Charities Research Involvement Group (CRIG) in the UK on projects related to how charities and pharmaceutical companies can better collaborate. 

She has recently joined IBE as Head of Engagement and her remit will include developing a Global Epilepsy Advocates programme to ensure people affected by epilepsy are equal stakeholders in research, policy and healthcare. 

How to engage patients for faster transfer of research results to clinical practice 

Professor Poul Nissen 

Poul Nissen received his PhD in 1997 at Aarhus University for work on the ternary complex of translation elongation factor EF-Tu with GTP and aminoacylated tRNA, and did postdoctoral work 1997-2000 at Yale on the ribosome with Tom Steitz (Nobel Prize 2009). In 2001 he established his own lab at Aarhus University with a focus on P-type ATPases including Na,K-ATPase, for which his lab determined the first crystal structures in 2007. He was the director of the PUMPkin center of excellence of the Danish National Research Foundation 2007-2017, and is currently the director of the neuroscience center DANDRITE, which is the Danish node of the Nordic EMBL Partnership, and of the Danish national cryo-electron microscopy facility (EMBION). 

Nissen’s research focus on Na,K-ATPase is on the human isoforms in brain, in particular ATP1A3 and how it is mechanistically affected by AHC mutations.  

What is the role of ATP1A3? 

 

Professor Finbar O’Callaghann 

Finbar O’Callaghan è professore di neuroscienze pediatriche presso l’UCL GOS Institute of Child Health, University College London e (Hon) Consultant pediatric Neurologist presso il Great Ormond Street Hospital.  È stato presidente della British Paediatric Neurology Association (BPNA) (2018-2020) ed ex segretario della European Paediatric Neurology Society.   

Finbar si è inizialmente laureato a Oxford con un MA (Hons) in Storia Moderna nel 1983 prima di andare a studiare medicina alla Bristol Medical School, laureandosi nel 1990. Ha lavorato come pediatra junior a Bristol, Bath e Birmingham prima di intraprendere una borsa di studio in neonatologia presso l’Hospital for Sick Children di Toronto, in Canada.  Al suo ritorno nel Regno Unito, ha ricevuto una borsa di studio Wellcome Trust in epidemiologia clinica, completando un Master in Epidemiologia presso l’Università di Londra e un Diploma della London School of Hygiene and Tropical Medicine, prima di lavorare con l’Unità di epidemiologia ambientale MRC a Southampton.  Questo è stato seguito dalla nomina come Senior Clinical Research Fellow presso la National Perinatal Epidemiology Unit, Università di Oxford, dove ha gestito l’Oxford Registry of Early Childhood Impairment (ORECI).  Ha conseguito il dottorato di ricerca in epidemiologia clinica presso l’Università di Bath nel 2002.  Finbar ha completato la sua formazione in neurologia pediatrica a Southampton ed è stato nominato consulente neurologo pediatrico a Bristol nel 2003 prima di trasferirsi a Londra nel 2013. Attualmente il suo lavoro clinico si basa prevalentemente presso il Great Ormond Street Hospital, ma continua a gestire la clinica sovraregionale per la sclerosi tuberosa a Bath.   

La ricerca di Finbar è stata nell’area della neuroepidemiologia e degli studi clinici. Ha particolari interessi clinici e di ricerca nell’epilessia infantile, nella sclerosi tuberosa complessa e nell’ictus.  Attualmente sta sviluppando studi per studiare l’uso di medicinali a base di cannabis nelle epilessie refrattarie ad esordio precoce e nelle epilessie genetiche generalizzate. 

Il CBD nel contesto della gestione delle epilessie rare  

Nel 21 ° secolo c’è stato un crescente interesse per l’uso di medicinali a base di cannabis nel trattamento delle epilessie refrattarie. La pianta di cannabis produce oltre 140 cannabinoidi, ma quasi tutta la ricerca clinica fino ad oggi si è concentrata su due: cannabidiolo (CBD) e tetraidrocannabinolo (THC). Negli esseri umani la stragrande maggioranza della ricerca clinica nel contesto dell’epilessia si è concentrata sull’uso del CBD.   

Dal 2017, sono stati pubblicati cinque studi randomizzati controllati (RCT) in doppio cieco sull’uso di CBD puro (Epidyolex) come trattamento in tre rare condizioni caratterizzate da epilessia refrattaria: sindrome di Dravet, sindrome di Lennox ® Gastaut e il complesso di sclerosi tuberosa.   

 

Ci sono stati diversi studi in aperto non randomizzati non controllati dello stesso prodotto CBD (Epidyolex ®) utilizzato in altri scenari clinici, ad esempio epilessie resistenti al trattamento in generale, disturbo CDKL5, sindrome di Doose, sindrome di Aicardi, duplicazione di 15q, complesso di sclerosi tuberosa e sindrome FIRES.  

Questo discorso esaminerà la scienza alla base dell’uso del CBD come trattamento per l’epilessia. Cercherà di analizzare le prove esistenti per l’efficacia del CBD nel trattamento delle epilessie rare e di collocarle nel contesto rispetto ad altre opzioni di trattamento. 

Dr Eleni Panagiotakaki  

La dott.ssa Eleni Panagiotakaki, neurologa pediatrica – epilettologa senior, è responsabile, dal 2008, dell’unità di epilettologia clinica pediatrica, presso gli ospedali universitari di Lione (HCL). Ha conseguito la laurea in medicina presso l’Università di Patrasso, in Grecia, e il dottorato di ricerca in “Correlazione del genotipo nella malattia di Wilson con il fenotipo clinico e biochimico” presso la Facoltà di Medicina di Atene, dove ha anche completato la sua formazione pediatrica. Dal 2004 al 2008 ha lavorato come neurologa pediatrica presso l’ospedale Robert Debré di Parigi. È stata tra i principali partner dell’ENRAH (European Network for Research on Alternating Hemiplegia, 2005-2011) e dei progetti nEUroped (European Network of Rare Paediatric Neurological Diseases) finanziati rispettivamente dal 6° e 7° programma quadro europeo. È uno dei membri fondatori del Consorzio Internazionale IAHCRC per la Ricerca sull’Emiplegia Alternante dell’Infanzia (www.iahcrc.net) creato nel 2014 e leader dei progetti di fenotipizzazione. Recentemente (2022) è stata eletta Vice Coordinatrice dell’IAHCRC. È Principal Investigator presso gli Hospices Civils de Lyon in tutti gli studi riguardanti l’emiplegia alternante.  

Transizione dall’infanzia all’età adulta (Dr Eleni Panagiotakaki)  

Dalla descrizione dell’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) da parte di Verret e Steele nel 1971 e con l’accelerazione del riconoscimento e della diagnosi di nuovi pazienti dopo l’identificazione del gene ATP1A3 nel 2012, il numero di pazienti riconosciuti come affetti da AHC sta crescendo esponenzialmente. Molti professionisti medici stanno scoprendo e incontrando pazienti con questa malattia e, a causa dei recenti progressi nelle cure mediche, anche i bambini con le forme più gravi della malattia crescono fino all’età adulta. La sfida ora è quella di realizzare la transizione della loro gestione sanitaria dai servizi sanitari pediatrici a quelli per adulti nel modo più appropriato e vantaggioso.  

La transizione è definita come “il movimento mirato e pianificato di adolescenti e giovani adulti con condizioni fisiche e mediche croniche da sistemi sanitari centrati sul bambino a sistemi sanitari orientati agli adulti” (Blum et al., 1993).  

Ma questo processo è spesso fatto, in modo non organizzato, che non riesce a soddisfare le esigenze di questa malattia multidimensionale in età adulta e può essere la fonte di molto stress per il paziente e la sua famiglia. Gli operatori sanitari per adulti potrebbero non avere una conoscenza sufficiente della malattia e centri speciali con team multidisciplinari sono più difficili da trovare per i pazienti adulti rispetto alle cure disponibili per i bambini.    

Mancano raccomandazioni o linee guida su come eseguire la transizione per i pazienti AHC, a causa dell’estrema rarità della malattia e del fatto che le politiche sanitarie e il personale e le strutture disponibili possono differire ampiamente tra i paesi. D’altra parte, diverse malattie neurologiche genetiche rare condividono caratteristiche comuni e bisogni di cura, e i pazienti AHC possono beneficiare dell’esperienza esistente e delle strategie già pubblicate.  

In Francia le pratiche di transizione esistenti possono essere riprese come segue: 1) assenza o ritardo della transizione e continuazione delle cure da parte di un neurologo pediatrico che abbia una buona conoscenza della malattia. 2) trasferimento delle cure ad un Medico di Medicina Generale. 3) trasferimento ad un medico specialista adulto, per lo più un neurologo specializzato sia nell’epilessia che nei disturbi del movimento. 4) trasferimento delle cure, al medico che sovrintende ad una speciale residenza ‘casa’ per adulti portatori di handicap.  

Tutte queste soluzioni potrebbero essere accettabili, a seconda delle differenze di offerta sanitaria da una regione all’altra. Tuttavia, è giunto il momento di stabilire standard per il processo di transizione, cercando di soddisfare le esigenze speciali e le particolarità della malattia.  

Dr Marco Perulli 

I am a paediatric neurologist with a particular interest in genetics and neurophysiology. I completed my clinical training as paediatric neurologist and psychiatrist at Catholic University of Sacred Hearth in 2019 and I will soon discuss my PhD in neuroscience at the same institution. Between 2019 and 2020 I did a research fellowship at UCL where I discovered the fascinating world of AHC. I contributed to observations regarding the clinical course of the disease, and I am finalizing a study on the mechanism of  disease explored in vivo with neurophysiology (TMS-EEG). 

AHC – una malattia permanente. Follow-up a lungo termine degli adulti con AHC  

Premessa: Sebbene descritta come non progressiva, l’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) può mostrare un improvviso deterioramento, riportato aneddoticamente principalmente durante l’infanzia. L’esito in età adulta è incerto.   

Obiettivi: Descrivere il follow-up a lungo termine della funzione neurologica negli adulti con AHC.  

Metodi: Sette adulti con AHC sono stati inclusi in questo studio retrospettivo monocentrico. La storia clinica e i dati delle indagini precedenti sono stati raccolti dalla revisione delle cartelle cliniche. L’esame neurologico video-documentato è stato eseguito all’ultima visita di follow-up in 4/7.  

Risultati: su un follow-up mediano di 16 anni, l’esito neurologico e le traiettorie erano eterogenei. Tutti gli individui hanno mostrato nuovi segni o sintomi neurologici. Tre pazienti hanno manifestato un grave deterioramento neurologico irreversibile dopo episodi tetraplegici prolungati e/o stato epilettico nella seconda o terza decade. Un individuo è morto all’età di 29 anni.   

Conclusioni: Questa serie di video suggerisce che l’AHC in età adulta non è stazionaria; Sono necessarie coorti più ampie per identificare le correlazioni genotipo-fenotipo e predittori di esito clinicamente utili.   

Riassunto semplificato:  

Come suggerisce il suo nome, la maggior parte delle conoscenze raccolte nell’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) proviene dall’infanzia. Il nostro obiettivo era quello di descrivere l’andamento della condizione in età adulta con l’obiettivo di aumentare la consapevolezza tra i neurologi adulti, aiutando a riconoscere e possibilmente prevenire le manifestazioni cliniche in età adulta. Descriviamo il decorso clinico della condizione in sette persone con un follow-up molto lungo. Abbiamo video-registrato le persone all’ultimo follow-up per documentare la variabilità delle caratteristiche neurologiche. Nel gruppo mostriamo che tutte le persone colpite hanno sviluppato nuovi problemi rispetto a ciò che hanno vissuto durante l’infanzia e alcuni di loro hanno mostrato un improvviso o progressivo deterioramento delle loro capacità. Ciò suggerisce che l’AHC può continuare a cambiare nell’età adulta, evolvendosi con l’invecchiamento e con esiti variabili a lungo termine. Una migliore comprensione dei fattori coinvolti nella progressione a lungo termine della condizione aiuterà a sviluppare e monitorare trattamenti migliori. 

 

Mr Stephen Rose 

Steve is a speech and language therapist with more than 20 years’ experience of working within the disability field and experience of working with children with rare conditions.  He is the lead SLT for the epilepsy service at GOSH, he was previously Head of the Children’s Specialist Services at Sense and has a special interest in children and young people with deafblindness and multiple disabilities.  He is a national advisor to the Royal College of Speech and Language Therapists for multiple disability/deafblindness. 

The role of the Speech and Language Therapist (SLT) in the Multi-disciplinary Team 

Considering the role of the SLT in management of support in the context of the how to manage this condition with variability in presentation and possible regression. Exploring how SLT’s can contribute within an MDT when likely to have had no previous experience of this condition. 

Professor Hendrik Rosewich, MD 

Hendrik Rosewich, MD è professore associato e assistente direttore medico, neurologo pediatrico e medico senior presso il Dipartimento di Pediatria e Medicina dell’adolescenza, Divisione di Neurologia Pediatrica presso l’University Medical Center Goettingen presso l’Università Georg August University di Gottinga, in Germania.   

Fin dall’inizio, i suoi interessi clinici e di ricerca di base si sono concentrati sull’eziologia e la patogenesi di malattie neurometaboliche rare, tra cui disturbi perossisomiali come lo spettro della sindrome di Zellweger e l’adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD), nonché disturbi del movimento rari come l’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC). Oltre alle cure primarie per i bambini affetti da questi disturbi, è particolarmente interessato allo studio della patogenesi dell’emiplegia alternante dell’infanzia e dell’adrenoleucodistrofia legata all’X per rispondere a domande essenziali per lo sviluppo di opzioni terapeutiche.  

Un altro focus di ricerca clinica si trova nel campo delle malattie infiammatorie croniche del SNC, in particolare la sclerosi multipla pediatrica e ricopre il ruolo di vice direttore medico del Centro tedesco per la sclerosi multipla nell’infanzia e nell’adolescenza.  

Lo spettro clinico in evoluzione dell’AHC e le condizioni correlate  

Dipartimento di Pediatria e Medicina dell’Adolescenza, Centro Medico Universitario di Gottinga, Università Georg August, Facoltà di Medicina, Gottinga, Germania  

Dalla scoperta del gene ATP1A3 come difetto genetico primario dell’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) nel 2012, sono stati descritti una varietà di fenotipi con mutazioni in questo gene, rendendo difficile per i neurologi pediatrici e adulti diagnosticare una malattia dallo spettro della malattia correlata all’ATP1A3. Ciò ha enormi implicazioni per i pazienti che non appartengono a una delle classiche entità patologiche correlate all’ATP1A3 (AHC, distonia-parkinsonismo a insorgenza rapida (RDP), sindrome da atassia cerebellare, areflessia, pes cavus, atrofia ottica, ipoacusia neurosensoriale (CAPOS) e altri), perché questi pazienti devono ancora attendere molto tempo per una diagnosi con una varietà di sintomi gravi.    

Molti dei fenotipi descritti come nuovi non sono affatto nuovi e possono già essere trovati nelle prime descrizioni della malattia fatta da Jean Aicardi più di 40 anni fa. La revisione sistematica di tutti i fenotipi descritti con l’obiettivo di identificare un fenotipo basico sarà il compito principale della comunità ATP1A3 nei prossimi anni. Sulla base di questo fenotipo di base, possono essere definiti criteri diagnostici in grado di identificare una mutazione nel gene ATP1A3 con un’elevata probabilità. Che questo compito sarà una grande sfida è dimostrato dai risultati degli ultimi anni. Mentre la maggior parte dei fenotipi causati da mutazioni nel gene ATP1A3 mostra una combinazione di disturbi del movimento, convulsioni, deterioramento cognitivo e anomalie comportamentali, sono stati identificati fenotipi con grave compromissione dello sviluppo dovuta a difetti della migrazione neuronale. Il rapido sviluppo di questa variabilità fenotipica pone anche enormi sfide alla scienza di base. Solo l’analisi precisa delle disfunzioni della proteina codificata derivanti dalle mutazioni, compresi gli effetti a monte e a valle, consentirà lo sviluppo di terapie causali. Tuttavia, le conoscenze acquisite negli ultimi 10 anni fanno sperare che ciò possa essere raggiunto nel prossimo futuro.  

Professor Masayuki Sasaki  

Present Position Director, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo, Japan 

Education  

1983      MD, Niigata University School of Medicine, Niigata, Japan  

1983-1988 Residency of Pediatrics, Niigata University Hospital  

1988-1990  Residency of Child Neurology, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo, Japan  

1990-1992 Fellow, Division of Inherited Metabolic Disorders, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry  

1992-1994  Visiting fellow, Myelin Section, Laboratory of Molecular and Cellular Neurosciences, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), National Institute of Health (NIH), Bethesda, Maryland, USA  

Academic Appointments  

1994-1996  Full time doctor, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry  

1996-2002  Section Chief, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry  

2002-Present  Director, Department of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry 

Complessità del trattamento nelle malattie AHC e ATP1A3: Flunarizina – usare o non usare? – Dalla nostra esperienza sulla flunarizina in pazienti con AHC in Giappone –  

Poiché l’efficacia della flunarizina sull’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) è stata riportata da Casaer e Azou1), 23 pazienti con AHC hanno iniziato a usare la flunarizina in Giappone. Sakuragawa ha riferito che la flunarizina ha ridotto efficacemente la frequenza e la gravità degli attacchi emiplegici in tre quarti dei pazienti2). Tuttavia, nel 1999, la società farmaceutica ha ritirato la produzione e le vendite di flunarizina a causa dei suoi effetti collaterali. Improvvisamente non siamo riusciti a ottenere la flunarizina in Giappone.  

Questo ritiro ha causato la maggior parte dei pazienti che usano la flunarizina a fermarsi. Dopo l’interruzione della flunarizina, alcuni pazienti hanno presentato un aumento della frequenza e della gravità degli attacchi emiplegici e casi clinici peggiori, ad esempio un aumento della frequenza dello stato epilettico e/o attacchi di apnea che necessitano di cure urgenti3). Poiché non potevamo ottenere la flunarizina in Giappone, tutti i membri della famiglia che volevano continuare la flunarizina dovevano importarla individualmente attraverso un’agenzia di importazione.  

In particolare, i membri della famiglia e io abbiamo chiesto a diverse aziende farmaceutiche giapponesi di produrre nuovamente flunarizina. Tutte le aziende interpellate hanno rifiutato la nostra richiesta perché (1) il numero di soggetti era troppo piccolo e (2) sebbene la sperimentazione clinica fosse costosa, la flunarizina aveva un prezzo relativamente basso.  

Inoltre, nel 2012, abbiamo analizzato la mutazione ATP1A3 in molti pazienti giapponesi con AHC e studiato i loro decorsi clinici e l’uso della flunarizina. In alcuni pazienti con AHC, specialmente con la variante E815K, si è verificato un deterioramento clinico dopo l’interruzione della flunarizina. Tuttavia, i pazienti con AHC con la variante D801N non hanno mostrato alcun deterioramento clinico dopo l’interruzione della flunarizina4). Pertanto, la flunarizina potrebbe avere effetti diversi sulle varianti di ATP1A3, o abbiamo visto decorsi clinici naturali in pazienti con AHC.   

Infine, nel 2022, abbiamo ristudiato l’uso della flunarizina in pazienti con AHC in Giappone. Dodici pazienti usano la flunarizina in 33 membri dell’associazione familiare giapponese di AHC. Inoltre, tutti i pazienti ottengono la flunarizina attraverso l’importazione individuale da paesi stranieri. L’efficacia della flunarizina non è chiara per la maggior parte dei pazienti; pertanto, non raccomandiamo vivamente l’uso della flunarizina per i pazienti con AHC senza la variante E815K. 

Dr Tsveta Schyns-Liharska, PhD 

Tsveta ha un background accademico con dottorato di ricerca in genetica molecolare. È genitore di un bambino con una rara malattia neurologica, causata da mutazione del gene ATP1A3. Ciò l’ha motivata a creare i progetti di ricerca finanziati dall’UE ENRAH (dal 2003) e nEUroped (2010-2014), e il simposio sulla malattia ATP1A3 (dal 2012), che è diventato fondamentale per far progredire la comprensione delle malattie da ATP1A3. Oltre a questi progetti, Tsveta è stato membro del comitato pediatrico presso l’Agenzia europea per i medicinali (2008-2017) e collabora con la Commissione europea come revisore delle proposte di sovvenzione dell’UE (dal 2008) e tirocinante Blue Book (2019-2020) presso la DG Ricerca e Innovazione. Per il suo lavoro per la comunità delle malattie rare, Tsveta ha ricevuto il premio Black Pearl di EURORDIS nel 2016.  

The ATP1A3 in Disease Symposium Standing Committee 

Professor Sanjay Sisodiya 

Sanjay Sisodiya è professore di neurologia presso l’UCL Institute of Neurology e neurologo consulente onorario presso il National Hospital for Neurology and Neurosurgery e l’Epilepsy Society. I suoi interessi principali riguardano l’epilessia, l’epilessia difficile da trattare, la fenotipizzazione nell’epilessia e la ricerca genetica sull’epilessia, comprese le sue cause, la patologia, lo sviluppo del fenotipo e i trattamenti.   

È stato presidente dell’Association of British Neurologist Epilepsy Advisory Group dal 2015 al 2021, fornendo indicazioni nazionali su questioni come la cannabis medicinale e l’uso di valproato nelle donne in età fertile.   

Dirige numerosi progetti internazionali tra cui EpiPGX, ENIGMA-Epilepsy e EpilepsyClimateChange. È vicedirettore per la sostenibilità e i cambiamenti climatici presso l’UCL Queen Square Institute of Neurology e presidente della Commissione sui cambiamenti climatici della International League Against Epilepsy. È consulente scientifico per AHC-UK.    

Debate:  What’s in a name?  How should AHC be named and classified for families, clinical practice, and research? 

“Il termine ’emiplegia alternante dell’infanzia‘ è stato usato per molti anni. Dalla sua invenzione, abbiamo imparato molto di più su questa condizione e sulle condizioni correlate, tra cui la loro base genetica, i meccanismi sottostanti, le presentazioni e le caratteristiche cliniche e i risultati a lungo termine. Parole, nomi ed etichette sono di fondamentale importanza per molte ragioni. In questa sessione, discuteremo se i nomi attuali sono appropriati o devono essere riconsiderati”.  

Mr Alexander Sousa 

Alexander A. Sousa è un dottorando dell’Università di Harvard nel laboratorio del Dr. David R. Liu presso il Broad Institute di Harvard e del MIT ed è un National Science Foundation Graduate Research Fellow.   

Ha completato la sua laurea in Biologia presso la Northeastern University nel 2016 e contemporaneamente si è formato come ricercatore universitario presso Editas Medicine dal 2014 al 2016. Il suo lavoro post-laurea è stato completato nel laboratorio del Dr. J. Keith Joung presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School, dove ha lavorato come tecnologo di ricerca studiando l’ingegneria proteica della nucleasi Cas12a CRISPR e lo sviluppo di nucleasi CRISPR a specificità migliorata. Come studente laureato ad Harvard nel laboratorio Liu, la sua ricerca è focalizzata sullo sviluppo di nuove tecnologie di editing del genoma e sulla loro applicazione per la correzione delle mutazioni patogene sottostanti delle malattie monogeniche.  

“Editing del gene ATP1A3: uso della tecnica CRISPR per le malattie del gene ATP1A3”  

Le tecnologie di editing genetico di precisione basate su CRISPR sono ampiamente promettenti come terapie offrendo la correzione diretta delle varianti genetiche associate alla malattia. L’editing primario è una tecnologia di editing genetico di precisione “cerca e sostituisci” che consente l’installazione di tutte le sostituzioni di singole coppie di basi e la creazione di piccole inserzioni e delezioni definite in sequenza, senza richiedere deleterie rotture di DNA a doppio filamento o modelli di DNA del donatore.   

Qui, forniamo un aggiornamento sui nostri progressi per sviluppare una strategia di editing primaria per correggere la mutazione Atp1a3 D801N trovata in un modello murino di emiplegia alternante dell’infanzia (AHC). Sfruttando i recenti progressi dell’editing primario del nostro gruppo di ricerca, abbiamo utilizzato esperimenti basati su cellule per sviluppare una strategia di editing primaria in grado di correggere in modo efficiente la mutazione Atp1a3 D801N, riducendo al minimo la generazione di sottoprodotti di editing indesiderati. Lo sviluppo di questa strategia ottimizzata di editing primario è un passo fondamentale verso il nostro obiettivo di trattare un modello animale di AHC post-natale con reagenti di editing primario per valutare i miglioramenti di sopravvivenza correlati all’editing e la mitigazione della malattia AHC.  

Riepilogo semplificato  

L’editing primario è uno strumento molecolare che può essere programmato per correggere errori nel DNA, simile alla funzione “ricerca e sostituzione” di un elaboratore di testi. In linea di principio, l’editing primario dovrebbe essere in grado di correggere la mutazione Atp1a3 D801N che causa la malattia dell’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) in un modello murino di AHC. Il nostro obiettivo finale di ricerca è determinare se possiamo migliorare la sopravvivenza del modello murino e / o mitigare la sua malattia AHC correggendo questa mutazione con l’editing primario. L’uso dell’editing primario per trattare con successo la malattia AHC in questi topi suggerirebbe che l’editing genetico potrebbe essere promettente come futura terapia per il trattamento dell’AHC.  

Qui, discutiamo i nostri sforzi per sviluppare una strategia di editing primario progettata per correggere la mutazione Atp1a3 D801N trovata in un modello murino AHC. Combinando i recenti miglioramenti alla tecnologia di editing principale, abbiamo sviluppato una strategia di editing primario che corregge in modo efficiente la mutazione Atp1a3 D801N nelle cellule di topo. Questo è un passo importante verso i nostri futuri esperimenti sui topi. 

Dr Agnieszka Stępień  

Fisioterapista. Docente presso la Facoltà di Riabilitazione, Università di Educazione Fisica Józef Pilsudski di Varsavia, Polonia. Tesi di dottorato nel campo della biomeccanica della colonna vertebrale in bambini e adolescenti con scoliosi idiopatica. Esperienza clinica nel trattamento di pazienti con malattie neuromuscolari e altre malattie rare.  

Presidente dell’Associazione polacca di fisioterapia (2017-2022). Membro dell’Unità del Programma Nazionale per le Malattie Rare in Polonia, Ministero della Salute (2016-2017). Membro dell’unità per la diagnostica e il trattamento conservativo della scoliosi idiopatica, Accademia polacca delle scienze (2016-2020). Istruttore avanzato dell’International Proprioceptive Neuromuscular Facilitation Association (IPNFA), membro del Comitato di Ricerca IPNFA. Relatore in numerose conferenze e workshop scientifici in Polonia e all’estero. 

Il ruolo del fisioterapista nel Team multidisciplinare  

L’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) è una malattia neurologica rara caratterizzata da paralisi temporanea e altri sintomi parossistici come disturbi respiratori, disartria, disfagia, discinesia facciale e disturbi autonomici. La malattia causa molte limitazioni nel funzionamento quotidiano e nella vita sociale. La fisioterapia è una parte importante del trattamento dei pazienti AHC.  

L’obiettivo principale della fisioterapia è migliorare la qualità della vita delle persone con AHC, nonché un sostegno sostanziale per le famiglie. Finora, non sono stati sviluppati standard dettagliati di fisioterapia. C’è poca conoscenza scientifica in questo campo. La bassa incidenza di AHC e decorsi clinici variabili della malattia sono le ragioni principali.   

Pertanto, la fisioterapia deve essere pianificata sulla base di un esame dettagliato, in base all’obiettivo stabilito della terapia. Molto spesso, l’obiettivo principale è migliorare le capacità motorie. Di solito, i disturbi dei movimenti selettivi delle mani e dell’andatura sono riportati dai pazienti e dalle loro famiglie. In questo gruppo sono stati osservati anche disturbi del salto, della corsa e della coordinazione occhio-mano.   

La fisioterapia comprende molte procedure terapeutiche per migliorare le capacità motorie. Gli interventi fisioterapici possono anche migliorare la funzione cardiovascolare (frequenza cardiaca, parametri respiratori, forza dei muscoli respiratori, elasticità del torace, tensione dei muscoli respiratori secondari), la qualità del linguaggio (volume del linguaggio, movimenti delle labbra e della lingua, movimenti della mascella), la deglutizione (forza muscolare, allineamento del corpo), i movimenti facciali e ridurre il dolore. 

Gli esercizi eseguiti regolarmente influenzano le strutture e le funzioni del sistema muscolo-scheletrico (forza dei muscoli posturali, allineamento della colonna vertebrale e degli arti, forma del torace). I fisioterapisti dovrebbero collaborare con medici specialisti, inclusi pediatri, ortopedici, cardiologi, logopedisti, psicoterapeuti, dentisti e altri. L’efficacia della fisioterapia dovrebbe essere valutata in studi futuri.   

 

Ms Sonal Sumaria 

Expert by experience 

Lived experience CAPOS 

Professor Kathleen Sweadner 

Come studentessa laureata nel 1977, Kathleen Sweadner scoprì che c’era una seconda forma di subunità alfa Na,K-ATPasi (ora nota come ATP1A3) nel cervello.   Ha continuato a dimostrare che aveva proprietà diverse dalla nota Na,K-ATPasi nel rene, ATP1A1, e dalla terza isoforma, ATP1A2.  Il suo laboratorio ha determinato la specificità del tipo di cellula per la loro espressione nel cervello e nella retina; la loro regolazione dello sviluppo nella retina e nel cuore; e la regolazione dell’attività della Na,K-ATPasi da parte della chinasi proteinica e di una famiglia di piccole proteine regolatrici, le proteine FXYD.  Lei ed Elena Arystarkhova hanno condotto indagini di laboratorio sulle mutazioni umane di ATP1A3 per 20 anni.  Inizialmente hanno testato sperimentalmente la patogenicità di nuove varianti, ma sempre più su come diverse mutazioni producano fenotipi clinici diversi.  Ciò ha portato alla consapevolezza che la patogenicità spesso comporta più di una semplice compromissione dell’attività della pompa.  È anche un’avida studiosa delle strutture atomiche cristalline e crioEM di Na,K-ATPasi per il valore che apportano alla comprensione delle conseguenze delle mutazioni.    

Malattie del gene ATP1A3 – descrizione fenotipica alla scoperta genica.  

La scoperta delle mutazioni in ATP1A3 è stata resa possibile dalla passione dei neurologi, Dr.s Allison Brashear e Kathryn Swoboda, che hanno raccolto instancabilmente informazioni su gruppi di pazienti che condividevano i sintomi.  Il loro lavoro ha permesso ai genetisti di applicare la migliore tecnologia di quel tempo per definire il gene.  Per RDP, ciò ha comportato la costruzione di grandi pedigree familiari in modo che la dottoressa Laurie Ozelius potesse restringere una posizione cromosomica e quindi sequenziare scrupolosamente i geni candidati.  Per la AHC, è stato poi eseguito il sequenziamento dell’intero esoma da parte di Erin Heinzen e David Goldstein.  Hanno avuto successo perché la Dr. Swoboda aveva selezionato i pazienti con tanta attenzione, i primi testati avevano tutti la stessa mutazione.  Successivamente, il sequenziamento dell’intero esoma e dell’intero genoma ha prodotto diagnosi per molti pazienti e una vasta gamma di fenotipi.    

I sintomi delle mutazioni di ATP1A3 sono su un continuum, nel senso che alcune caratteristiche si manifestano frequentemente in una vasta gamma di pazienti.  Possiamo pensare a questi come punti deboli del sistema nervoso in cui una perdita di attività di Na,K-ATPasi produce sintomi diagnosticabili, di solito sintomi motori.  Questo continuum si sovrappone a sindromi discrete che hanno un forte pregiudizio ad essere associate a particolari mutazioni.  Queste sindromi sono 1) malformazione cerebrale prenatale (un difetto nella stratificazione corticale);  2) microcefalia perinatale o progressiva, o atrofia successiva (dovuta alla perdita di neuroni);  3) epilessia intrattabile alla nascita;  4) AHC con sintomi parossistici;  5) CAPOS, dove l’atassia indotta dalla febbre è misteriosamente seguita dalla perdita della vista e dell’udito;  6) atassia/debolezza indotta da febbre nelle mutazioni di R756; e 7) PSR.    

Una caratteristica fondamentale è che praticamente tutte le mutazioni di ATP1A3 sono eterozigoti, ma i dati genetici mostrano pochi codoni di arresto e delezioni che potrebbero causare aploinsufficienza.  C’è anche una mancanza di mutazioni omozigoti con perdita parziale di attività. Questo non è il caso di tutte le ATPasi di tipo P: la malattia di Wilson, ad esempio, è recessiva.  Noi e altri abbiamo dimostrato che per ATP1A3, la gravità della malattia non è correlata al fatto che rimanga una certa attività di Na,K-ATPasi.  Il nostro laboratorio si è impegnato a confrontare ciò che accade nelle linee cellulari isogeniche che esprimono mutazioni di ATP1A3 tipiche di diverse sindromi.  Finora, tre distinte risposte biologiche cellulari possono essere associate a sindromi con perdita di neuroni, con mutazioni R756 o con AHC, che non abbiamo visto con mutazioni RDP.  Il modo in cui la cellula risponde alla presenza di una particolare mutazione fa parte di ciò che dobbiamo sapere per fare progressi significativi.       

Dr Danilo Tiziano 

Catholic University of the Sacred Heart, Milan, Italy 

Aggiornamento dalla ricerca TREAT AHC: quali farmaci vengono provati? 

Negli ultimi anni, abbiamo sviluppato e caratterizzato un modello cellulare di AHC, basato su una linea cellulare di neuroblastoma umano (SH-SY5Y). Le cellule SH-SY5H mostrano un fenotipo simile a quello neuronale ed esprimono il gene endogeno ATP1A3. Per caratterizzare il fenotipo di SH-SY5Y semplice (naïve), le cellule sono state differenziate con acido retinoico seguito da mezzo neurobasale / integratore B27. Questo protocollo ha portato allo sviluppo di cellule simili ai neuroni che mostrano transitori Ca2+, sequenze di potenziali d’azione e l’espressione di marcatori neuronali. 

Il modello AHC è stato sviluppato transfettando permanentemente SH-SY5Y con plasmidi recanti le varianti ATP1A3 più comunemente presenti nei pazienti: Glu815Lys, Asp801Asn, Asp801Tyr o Gly947Arg. Le popolazioni cellulari miste sono state sottoposte a selezione clonale. I livelli di espressione dell’mRNA ATP1A3 endogeno e mutato sono stati determinati mediante PCR assoluta in tempo reale; abbiamo dato priorità ai cloni con rapporto cDNA mutato/non-mutato (wt) vicino a 1:1. 

Le principali caratteristiche fenotipiche delle cellule mutate erano: accumulo intracellulare di Na+ e Ca2+, significativa riduzione del pH citoplasmatico, depolarizzazione della membrana e apoptosi durante il differenziamento. Attualmente ci stiamo occupando della fisiopatologia molecolare mediante analisi del trascrittoma. Curiosamente, l’allele mutato è stato silenziato su passaggi in vitro, probabilmente a causa di meccanismi epigenetici, sebbene il trattamento con agenti demetilanti non abbia ripristinato l’espressione del transgene. Abbiamo anche caratterizzato il profilo di espressione genica della linea cellulare mutata mediante l’analisi dell’intero trascrittoma e trovato un’alta rappresentazione di geni appartenenti a diverse vie di riparazione del DNA, alla fosforilazione ossidativa e a diverse vie neurodegenerative. 

Il nostro modello cellulare presenta un fenotipo sorprendente, facilmente tracciabile e valutabile da piattaforme di screening ad alto contenuto. Abbiamo analizzato 551 composti sicuri negli uomini per la loro capacità di ripristinare i livelli di Na+ e Ca2+ nelle cellule che esprimono la variante Asp801Asn. Ventisette composti sono stati prioritari per la loro capacità di ridurre i livelli di Na+ solo nelle cellule mutate. Di questi, 3 sono stati considerati particolarmente promettenti e sono stati testati anche in un modello animale di AHC, portatore della mutazione D801N. Attualmente stiamo impostando uno studio clinico di fase I per testare la sicurezza delle due molecole più promettenti. L’identificazione di un partner industriale è fondamentale per procedere ulteriormente con lo sviluppo di farmaci. 

Questo lavoro è stato supportato da AISEA, La Marato de TV3, AESHA, Duke University.   

Dr Don Urquhart 

Don Urquhart è consulente e lettore onorario in medicina pediatrica respiratoria presso il Royal Hospital for Children and Young People e Università di Edimburgo. Don è un clinico e ricercatore i cui principali interessi di ricerca sono la medicina del sonno e la fisiologia dell’esercizio. Ha una laurea in medicina presso l’UCL e studia gli effetti dell’ipossiemia sul sonno e sull’esercizio fisico nei bambini con fibrosi cistica. Inoltre, Don ha intrapreso un lavoro sul sonno nell’epilessia, ha completato una serie di studi sull’esercizio fisico in bambini con fibrosi cistica, è stato ricercatore principale in diversi studi farmaceutici e ha contribuito alla stesura di linee guida nazionali e internazionali sui test da sforzo. Don è stato presidente della British Paediatric Sleep Society. 

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Respiratory 

L’emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) è associata alla potenzialità di problemi respiratori. Uno scarico compromesso delle vie aeree può derivare da debolezza muscolare e distonia della parete toracica, aumentando la probabilità di infezione respiratoria; mentre il coinvolgimento bulbare può essere associato all’aspirazione. Inoltre, una varietà di problemi di sonno è associata alla AHC tra cui difficoltà di addormentamento, problemi di mantenimento del sonno e disturbi respiratori del sonno. Questo intervento avrà lo scopo di fornire un quadro per la valutazione e l’indagine dei problemi respiratori e del sonno nell’AHC. Gli obiettivi della sessione sono:  

• Discutere gli effetti dell’AHC sul sistema respiratorio  

• Discutere una struttura per la valutazione della salute respiratoria in AHC  

fornire una panoramica dei problemi del sonno e della respirazione disordinata del sonno in AHC  

descrivere brevemente le diagnostiche del sonno e ciò che misurano  

• Discutere l’importanza di un piano di gestione incentrato sul bambino per ottimizzare la salute respiratoria e gestire le crisi AHC 

Professor Arn Van den Maagdenberg 

Arn M.J.M. van den Maagdenberg è professore ordinario, neurogenetista e neurobiologo e detiene una cattedra di neurogenetica funzionale e molecolare presso il Leiden University Medical Center di Leida, nei Paesi Bassi, con affiliazioni presso entrambi i dipartimenti di genetica umana e neurologia. Ha studiato biologia all’Università di Nimega e ha conseguito il dottorato di ricerca nel 1993 presso l’Università di Leida, per la quale ha studiato i meccanismi molecolari delle malattie cardiovascolari nei pazienti e nei modelli murini transgenici. Nel 1998, è entrato a far parte del gruppo di studio dell’emicrania di Leiden ed è diventato professore ordinario nel 2011. La sua ricerca genetica e funzionale si concentra sul chiarimento dei meccanismi patologici delle malattie neurologiche episodiche con particolare attenzione all’emicrania e ai disturbi associati, all’epilessia e all’ictus. Gran parte della sua ricerca è finalizzata all’identificazione di mutazioni che causano disturbi cerebrali monogenici, come l’emicrania emiplegica, e al chiarimento delle loro conseguenze funzionali applicando approcci neurobiologici in topi transgenici portatori di mutazioni genetiche umane patogene. È stato un membro attivo degli sforzi di ricerca per trovare il gene ATP1A3 nell’emiplegia alternante dell’infanzia.    

Abstract  Arn van den Maagdenberg (ATP1A3 symposium Edinburgh 2022)  

Molti pazienti con emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) hanno una mutazione nel gene ATP1A3 che causa il malfunzionamento di una pompa. In questo intervento vorrei fare un passo indietro e porre la domanda semplificata “cosa significa avere una pompa ATP1A3 rotta?”. Si intende rivedere le conoscenze che abbiamo sulla pompa ATP1A3 nella AHC utilizzando I dati complessi di ricercatori nel campo discussi in termini più profani. Speriamo che la presentazione aiuti i non scienziati a cogliere un po’ meglio ciò che i ricercatori stanno cercando di ottenere. Le informazioni possono anche essere di aiuto per capire un po’ più facilmente ciò che sarà discusso nel resto del simposio scientifico. Il gene ATP1A3 codifica per una subunità di una ATPasi sodio-potassio, che è un complesso proteico con un’importante funzione nel cervello. Usando l’analogia piuttosto semplicistica quando ci si trova di fronte a una pompa dell’acqua rotta nella propria casa, si potrebbe avere l’idea semplice: “quindi aggiusta ciò che è rotto”. Quali sono in realtà alcune delle sfide che hanno impedito ai ricercatori di raggiungere questo obiettivo? Questo discorso cercherà di spiegare in termini semplici cosa fa una pompa ATP1A3, cosa c’è di sbagliato nella pompa nei pazienti con AHC e come i ricercatori sono giunti alle loro conclusioni. Verranno affrontate le seguenti domande. Dove si trovano le pompe rotte? Quali sono – in termini generali – le conseguenze di una pompa rotta? Come possono portare al complesso fenotipo clinico? Si può fare qualcosa per una pompa rotta? E infine, ci sono lezioni da imparare da altri esempi, in questo caso dall’emicrania emiplegica, dove c’è anche una disfunzione di una ATPasi sodio-potassio, quindi una pompa rotta, ma in quel caso una pompa ATP1A2 rotta?     

Dr Aikaterini Vezyroglou 

La dott.ssa Aikaterini Vezyroglou è una neurologa pediatrica che lavora presso l’UCL GOSH Institute of Child Health di Londra. Dopo aver studiato medicina a Salonicco, in Grecia, ha completato la sua formazione in neurologia pediatrica a Colonia, in Germania, e poi è entrata a far parte del Great Ormond Street Hospital nel 2015 per la sua borsa di studio clinica in epilessia infantile complessa. Attualmente sta completando il suo dottorato di ricerca sulle malattie correlate all’ATP1A3.  

Affrontare la correlazione genotipo-fenotipo nelle malattie AHC e ATP1A3  

Negli ultimi 20 anni, si è scoperto che le varianti patogene di ATP1A3 causano una gamma in continua espansione di fenotipi neurologici rari, che colpiscono sia i bambini che gli adulti. Questi fenotipi includono, ma non sono limitati a, Distonia e Parkinsonismo ad insorgenza rapida (RDP), emiplegia alternante dell’infanzia (AHC), sindrome da atassia cerebellare, areflessia, Pes Cavus, atrofia ottica e sordità neurosensoriale (CAPOS), encefalopatia epilettica della prima infanzia (EIEE), talvolta accompagnata da polimicrogiria (PMG) ed encefalopatia recidivante con atassia cerebellare (RECA). Poiché queste condizioni sono estremamente varie nel fenotipo e nella prognosi, essere in grado di prevedere il fenotipo al momento della diagnosi genetica sarebbe molto utile per una consulenza alle famiglie, oltre che per anticipare le strategie di trattamento e le complicanze future.  

Ci sono alcune evidenze per la correlazione genotipo-fenotipo in condizioni correlate all’ATP1A3. In un lavoro pubblicato di recente abbiamo esaminato la letteratura per tutte le varianti patogene di ATP1A3 pubblicate tra il 2004 e il 2021. 168 varianti patogene di ATP1A3 sono state pubblicate relativamente a 1108 individui segnalati. Due terzi (65,2%) dei casi (n = 721) portavano una delle otto varianti. Queste erano p.Asp801Asn) (n=293), p.Glu815Lys (n=180) e p.Gly947Arg) (n=77), ovvero le tre varianti più comuni associate ad AHC, p.Glu818Lys (n=53), la singola variante associata a CAPOS, le varianti p.Thr613Met (n=49) e p.Ile758Ser (n=27), ovvero i genotipi più comuni associati a RDP, e infine la variante  p.Arg756His/Cys (n=26/16) che causa RECA.   

Questa correlazione fenotipo-genotipo può essere ulteriormente suddivisa per le 3 mutazioni AHC più comuni. Nelle pubblicazioni di Sasaki et al., Panagiotakaki et al. e Uchitel et al. i pazienti con variante p.Glu815Lys hanno costantemente dimostrato di essere più gravemente colpiti rispetto ai pazienti con variante p.Asp801Asn. I pazienti con variante p.Gly947Arg avevano il fenotipo più lieve.   

Tuttavia, non sappiamo se esista una correlazione simile tra fenotipo e genotipo per le restanti 160 varianti, poiché per la maggior parte sono stati descritti finora solo 1-2 pazienti. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che sono molto rari o forse i pazienti non sono riconosciuti come affetti da una condizione correlata all’ATP1A3, a causa della variabilità fenotipica. Per rispondere a questa domanda, abbiamo lanciato lo studio VARIA-ATP1A3 attraverso il Consorzio Internazionale per la Ricerca sulla AHC (IAHCRC). Proponiamo un’indagine online delle caratteristiche fenotipiche dei pazienti portatori di una rara variante patogena/probabilmente patogena di ATP1A3, al fine di:  

• stabilire l’ampiezza effettiva dello spettro delle malattie correlate all’ATP1A3;  
• stabilire se esiste una correlazione genotipo/fenotipo per le varianti ATP1A3 più rare.  
• istituire un registro dei pazienti con varianti più rare.  

Lo studio sta reclutando centri indipendentemente dal fatto che facciano parte dell’IAHCRC. Si prega di mettersi in contatto se siete interessati.. 

Professor Bente Vilsen 

Bente Vilsen, DMSc, Professor of Physiology, Aarhus University, Denmark, since 2006.  Author of 127 papers in international journals on molecular structure, mechanism, and pathophysiology of ion pumps, in particular the Na,K,-pump. Of these, 15 deal with Na,K-pump mutations causing neurological disease. 

Attenuazione degli effetti mutazionali della Na+/K+-ATPasi mediante mutazione secondaria: prospettive per un futuro intervento farmaceutico nella malattia neurologica ATP1A3.  

Le mutazioni neurologiche della Na,K-ATPasi possono portare a disturbi della funzione e/o ripiegamento proteico errato e ridotta espressione dell’enzima attivo. Alcune di quelle mutazioni patologiche che disturbano principalmente la funzione della Na,K-ATPasi agiscono riducendo l’affinità per Na+, diminuendo così l’attività di trasporto in vivo.   

Abbiamo precedentemente scoperto che la mutazione del secondo sito E314D attenua la ridotta affinità e attività di Na+ del mutante α1 D928N, dove il sito III di Na+ è disturbato (1,2). Una strategia di successo per l’intervento farmacologico nella malattia neurologica potrebbe essere quella di progettare un farmaco che interferisca meccanicamente con la Na,K-ATPasi allo stesso modo della mutazione di attenuazione legandosi nel dominio enzimatico in cui si trova la mutazione di attenuazione. Per comprendere il meccanismo molecolare alla base dell’effetto di attenuazione e la sua applicabilità per alleviare le malattie neurologiche, abbiamo condotto una serie di esperimenti esplorando gli effetti di attenuazione sui mutanti della malattia α3 e sui mutanti con disturbi distinti del sito I, II o III. I nostri risultati hanno portato a un’ipotesi che spiega l’effetto di attenuazione, e nel corso di questi esperimenti abbiamo scoperto nuove mutazioni di attenuazione che sono più efficienti di quella originale. 

Dr Suellen Walker 

Suellen Walker è professore di anestesia pediatrica e medicina del dolore presso l’Istituto UCL GOS Institute of Child Health e Great Ormond Street Hospital, Londra, Regno Unito. Dopo la laurea in medicina, ha completato un Master in Medicina in Gestione del Dolore, Master in Neuroscienze e PhD in Neurobiologia dello Sviluppo del dolore.   

Ha conseguito il diploma della Fondazione presso la Facoltà di Medicina del Dolore, all’Australian and New Zealand College of Anaesthetists quando è stata fondata nel 1999 ed è stata eletta Fellowship della Facoltà di Medicina del Dolore, presso il Royal College of Anesthetists, Regno Unito nel 2016.   

Le sue attività cliniche includono la gestione del dolore pediatrico acuto e cronico e i suoi interessi di ricerca come Principal Investigator del Paediatric Pain Research Group includono potenziali effetti a lungo termine del dolore e delle lesioni nella prima infanzia e del dolore neuropatico nei bambini.    

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Pain Medicine