Speaker Abstract (French)

ORATEURS 

Professor Anita Aperia 

Je suis professeur principal en pédiatrie à l’Institut Karolinska.  Tout au long de ma carrière, j’ai partagé mon temps entre la pédiatrie clinique et la recherche fondamentale, où l’accent a été mis sur Na,K-ATPase.  Ma découverte peut-être la plus importante a été la démonstration que Na,K-ATPase est également un transducteur de signal qui interagit allostériquement avec le  récepteur IP3 pour réguler un certain nombre de fonctions vitales.  Ces jours-là, une grande partie de mon temps est également consacrée à interagir avec mes quatre petits-enfants, âgés de 1 à 21 ans.  

Comment le dysfonctionnement de la sous-unité mutée Na,K-ATPase alpha3 peut expliquer certains symptômes majeurs de l’hémiplégie alternante de l’enfance.  

Dans les cellules épithéliales saines, le sodium intracellulaire (Nai) est constamment d’environ 10 mM.  Dans les neurones, Nai oscille entre 10 et 40 mM, un phénomène qui fournit la force motrice de l’activité neuronale.  Des valeurs de Nai comprises entre 20 et 30 mM se produisent régulièrement à une activité neuronale élevée. Ces grandes variations de Nai nécessitent deux sous-unités alpha Na,K-ATPase, alpha1 qui est exprimée dans toutes les cellules et gère les augmentations de Nai en  dessous de 20mM et Na,K-ATPase alpha3 , qui n’est exprimée que dans les neurones, et qui peut ramener Nai allant de 20 à 40 mmol à une valeur de repos de 10mM.   

Une activité neuronale élevée est suivie d’une période d’après-hyperpolarisation, qui est un déterminant majeur de la vitesse de déclenchement du neurone. L’aprèshyperpolarisation est dans une large mesure déterminée par l’activité de la Na,K-ATPase, mais le rôle relatif des différentes sous-unités alpha est inconnu.    

Nous avons étudié les effets des mutations alpha3 sur la régulation du Nai dans les neurones cultivés et l’électrophysiologie des motoneurones chez les souris porteuses d’une mutation alpha3.  Nous avons constaté que lorsque Nai était augmenté par une brève exposition à une solution sans potassium dans les neurones exprimant alpha3 mutant, le temps de normalisation de Nai est significativement plus long que dans les neurones exprimant le type sauvage alpha3. Nous avons, en collaboration avec le groupe Gareth Miles, également réalisé des études électrophysiologiques sur les motoneurones chez les souris de type sauvage et chez les souris porteuses d’une  mutation RDP alpha3 commune. Ici, nous avons pu démontrer une absence presque complète du processus d’après-hyperpolarisation dans les motoneurones de souris mutantes.  

Les maladies dues à des mutations de la protéine PTTX sont associées à des symptômes similaires mais plus légers que l’AHC (dyskinésie et épilepsie légère) et apparaissent dans la petite enfance. Dans une étude récente (Fabiano Benfenati et collègues, Cell Death and Disease 2021), il a été démontré que le PTTX se lie à la protéine Na,K-ATPase alpha3 et contrôle sa mobilité dans la cellule. Le silence du PTTX s’est avéré associé à une perte alpha3 dépendante de 50% de Na,K-ATPase du processus d’après-hyperpolarisation.  

Conclusion : Le processus d’après-hymépolarisation a une influence majeure sur l’activité des neurones et dépend de manière critique de la fonction intacte na,K-ATPase alpha3. De nombreux symptômes dans les maladies dues à la mutation alpha 3 peuvent s’expliquer par la perte d’après-hyerpolarisation. Étant donné que l’aprèshyperpolarisation est également déterminée par des canaux dépendants de la tension activés par le calcium, plus d’informations sur l’interaction entre na,K-ATPase alpha3 et ces canaux ioniques pourraient ouvrir de nouvelles voies pour un traitement symptomatique plus efficace de l’hémiplégie alternante de l’enfance. 

Dr Helen Aspey 

Helen was born in Durham and did not venture too far to study at Newcastle University Medical School. Helen developed an interest in paediatric palliative care whilst training as a community paediatrician under the guidance of her much-missed supervisor Dr Alison Guadagno. Helen was very proud to win the PAFTA ST4-8 award for her work within paediatric palliative care. In 2020 Helen was appointed Head of Department to the newly formed regional Children’s Holistic Integrated Palliative Care Service (CHIPS) whilst also working as a consultant community paediatrician based at the Great North Children’s Hospital. Helen feels very privileged to work within such a supportive and dedicated team and can’t wait to see how CHIPS will develop in the future. Helen’s other passion is Musical Theatre, performing in both professional and amateur productions across the North East, some favourites include Evita, Sister Act and West Side Story! She is now a Consultant Community Paediatrician based at the Great North Children’s Hospital with an interest in Neurodisability.  

Rôle du pédiatre communautaire dans la prise en charge de l’AHC  

• Qu’est-ce qu’un pédiatre communautaire ?  
• Explication de mon expérience d’implication dans la prise en charge des enfants atteints d’AHC.  

• Quel rôle jouent-ils dans la gestion de l’AHC ? Cela peut inclure la gestion des symptômes, la liaison avec les intervenants scolaires, la coordination des soins, l’aiguillage vers d’autres services appropriés, l’élaboration de plans de soins de santé d’urgence et la transition vers les services aux adultes.  
• Discussion sur le chevauchement entre les services communautaires et les soins palliatifs pédiatriques. Comment une approche des soins palliatifs pédiatriques peut-elle bénéficier aux familles ? 

Professor Stéphane Auvin 

Stéphane Auvin, MD, PhD, FAES. Epileptologist and Child Neurologist. Full professor at Robert Debré University Hospital & Université Paris Cité, Paris, France. I am conducting the Epilepsy program and the center for rare epilepsies at Robert Debré University Hospital, member of the Epicare ERN. I have been appointed senior member of Institut Universitaire de France (2021- ). I am also conducting experimental research works in the INSERM U1141, Paris.   

My clinical and research activities are focused on pediatric epilepsy, in particular infantile onset, and its treatments. My research team is working on antiepileptic drug development in the developing brain. The Epilepsy program at Robert Debré Children Hospital, Paris, is involved in antiepileptic drugs development and clinical trials (PK, Phase II, Phase III and Phase IV). I am author of more than 200 peer-reviewed papers or book chapters.  I am glad to serve the ILAE (International League Against Epilepsy) as the chair of the regulatory affairs task force and the past-chair of the Pediatric commission (2017-2021) and as Deputy Editor for Epilepsia (2022-). I am member of the board of the ILAE French Chapter (2015- ) and the past-president (president 2019-2022) of the French Pediatric Neurology Society. 

Comment pouvons-nous créer un essai clinique pour les maladies AHC et ATP1A3 en apprenant d’autres maladies rares 

  

Les essais cliniques sont utilisés pour étudier les effets d’une stratégie thérapeutique. Leur but est d’explorer ou de démontrer l’efficacité et/ou l’innocuité d’un traitement. Il existe différentes méthodes et conceptions, chacune avec ses propres avantages et inconvénients. La norme la plus élevée pour la démonstration de l’efficacité d’un composé est généralement un plan d’essai contrôlé randomisé prospectif, mais ce n’est pas toujours faisable. Dans le domaine des maladies rares, il existe quelques exemples qui ont permis l’exploration d’une molécule jusqu’à une utilisation clinique. Il existe souvent des particularités pour les essais cliniques dans les maladies rares, dont la première est la faible prévalence de la maladie. Le développement de thérapies ciblées est un nouvel espoir pour l’émergence de nouveaux traitements grâce à des conceptions innovantes avec un petit nombre et aussi avec des comparaisons avec des cohortes d’histoire naturelle. Sur la base d’essais antérieurs, nous examinerons ce qui pourrait être proposé pour explorer le traitement de l’AHC.  

Professor Mimoun Azzouz 

Le professeur Azzouz a obtenu un Master en Neurosciences avec 1ère Classe Avec Mention de l’Université de Marseille en 1994. En 1997, il obtient un doctorat en neuropharmacologie à l’Université Louis Pasteur de Strasbourg. Il a ensuite travaillé comme post-doctorant au Centre de thérapie génique  de Lausanne, en Suisse, de 1997 à 2000. Il a été recruté en 2000 par Oxford BioMedica plc en tant que Senior Scientist puis nommé Directeur de la Neurobiologie en 2003. En 2006, il a été invité à rejoindre l’Université de Sheffield et a été nommé à la chaire de neurosciences translationnelles. Ses travaux pionniers, qui ont déjà produit des percées majeures dans les modèles animaux, ont un potentiel à court et moyen terme pour une traduction réelle en avancées thérapeutiques majeures pour les maladies neurodégénératives humaines.  Le leadership d’Azzouz a été reconnu par plusieurs prestigieux; par exemple, ERC Advanced Investigator (2011) et ERC Proof-of-Concept (2017), IMI ARDAT (www.ardat.org) impliquant 34 partenaires et sociétés pharmaceutiques pour accélérer la recherche et l’innovation de thérapies innovantes pour les maladies rares; Prix JPND pour développer de meilleurs systèmes modèles pour les tests thérapeutiques; et le  prix LifeArc/MRC et d’importants dons philanthropiques pour établir un centre d’innovation et de fabrication en thérapie génique (GTIMC) à Sheffield. GTIMC comprend la mise à disposition d’une installation de fabrication GMP de pointe pour les vecteurs cliniques de thérapie génique. Il a été un partenaire académique clé dans la collecte de fonds réussie de 18 millions de livres sterling nécessaires à la construction du nouveau Sheffield Institute for Translational Neuroscience (SITraN).  Azzouz a établi des marqueurs d’estime importants, comme en témoignent l’adhésion à des groupes d’experts / conseils d’administration d’organismes de financement, des membres du conseil consultatif scientifique, des conférences liminaires et plénières lors de réunions / institutions internationales établies.  

Traduire la neurodégénérescence : un nouvel horizon pour la thérapeutique basée sur les genes 

Cette conférence donnera un aperçu et discutera de l’utilisation des vecteurs viraux pour la thérapie génique dans les modèles animaux de maladies humaines en particulier les neurodégénérateurs.  En outre, nous présenterons et discuterons des vecteurs viraux, des modèles expérimentaux de maladies, y compris des cellules humaines et des modèles murins, nous présenterons et discuterons des voies mécanistes et du développement de thérapies. Les étapes visant à traduire les approches de thérapie génique en essais cliniques humains seront mises en évidence.  

 

Dr Simona Balestrini 

Simona Balestrini est professeure associée de neurologie et de psychiatrie de l’enfant au Département de neurosciences, à l’Hôpital pour enfants A. Meyer et à l’Université de Florence. Elle est également neurologue consultante au Centre Chalfont pour l’Epilepsie et à l’hôpital National de Neurologie et de Neurochirurgie, UCLH, et Chargée de Recherche Clinique Sénior à l’UCL Queen Square Institut de Neurologie. Elle s’intéresse particulièrement aux épilepsies d’origine génétique, aux troubles neurodéveloppementaux rares et complexes et à la neurophysiologie. Elle dirige des études cliniques sur l’épilepsie et sur la génétique des épilepsies en Italie et au Royaume-Uni. Ses recherches actuelles se concentrent sur les études de corrélation génotype-phénotype, incluant l’utilisation de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) afin comprendre le système sous-jacent des anomalies causées par des mutations génétiques, dans le but ultime de traduire les résultats directement en traitement personnalisé.   

Troubles du sommeil dans l’AHC et les maladies ATP1A3- S Balestrini  

Un des critères diagnostic de l’AHC est la résolution de l’hémiplégie et autres événements paroxystiques, mais pas les crises épileptiques, avec le sommeil et leur potentielle réapparition juste après le réveil. Provoquer le sommeil est ainsi utilisé pour stopper un épisode hémiplégique.  

Il existe des preuves d’altération des cycles sommeil-éveil chez les enfants atteints d’AHC, avec les enregistrements polysomnographiques du sommeil révélant la présence fréquente d’apnées et de réveils,  dans une cohorte de 22 enfants.  

Les troubles du sommeil dans l’AHC peuvent être associés à des troubles cognitifs et du comportement. Les connexions complexes entre les épisodes hémiplégiques, le sommeil, l’épilepsie, les facultés cognitives et la physiopathologie dû à la mutation ATP1A3 sous-jacente nécessite d’être élucidées. Il existe des premières preuves de perturbations du sommeil dans les autres phenotypes-ATPA1A3 et d’autres canalopathies  distinctes des maladies relatives à l’ATP1A3.  

Nous avons récemment réalisé une étude rétrospective, dans laquelle nous avons utilisé les phénotypes cliniques, les données d’EEG-vidéo, et une analyse spectrale du sommeil, de l’éveil, et des EEG ictales, dans une petite cohorte de patients adultes AHC. Nous avons confirmé la persistance d’un sommeil perturbé, avec un sommeil interrompu par de fréquents réveils. Nous avons également démontré une latéralisation neurophysiologique des décharges (décharges focales latéralisées?) précédant les épisodes hémiplégiques, détectables avec un EEG malgré qu’il n’existe aucun tracé d’activité épileptique. Sur la base de ces premiers résultats nous sommes en train de réaliser d’autres études afin de caractériser le phénotype-clinique et le phénotype-EEG du sommeil dans l’AHC et dans les autres maladies associées à l’ATP1A3, ce qui permettrait de comprendre les mécanismes physiopathologiques et de mettre au point des stratégies de traitements.  

Professor Leandro Barbosa 

Le Dr Leandro Barbosa est titulaire d’un diplôme de Pharmacien et d’un doctorat en biochimie et possède une expertise dans l’étude de la biochimie et l’évaluation physiologique de l’implication de la Na,K-ATPase dans la santé et les maladies, telles que le cancer et les troubles hématologiques. Au cours de sa carrière, il a publié 70 articles dans des revues à comité de lecture et écrit 2 chapitres de livres, avec un index H de 15 et plus de 400 citations. Quelques prix importants qu’il a reçus : la reconnaissance internationale qu’il a reçue en remportant le New Investigator Award 2016 de l’American Physiological Society – Cell and Molecular Physiology Section – dont il a été le premier scientifique travaillant en dehors des États-Unis à être récompensé, et le prix de la bourse de productivité de la recherche qu’il a reçu du CNPq  (équivalent brésilien du NIH), qui a pour objectif de reconnaître et de valoriser le travail de scientifiques hautement productifs investis dans l’avancement des connaissances scientifiques et de l’innovation technologique. 

BD-15 : un dérivé de la digoxine qui augmente l’activité de l’a3-Na,K-ATPase et a un effet neuroprotecteur. Est-ce un traitement possible pour l’AHC ?  

La digoxine et d’autres stéroïdes cardiotoniques (CTS) exercent leur effet en inhibant l’activité de la Na,K-ATPase (NKA). Les STC se lient aux multiples isoformes de NKA exprimées dans différents types de cellules, ce qui donne au STC un index thérapeutique étroit. Nous avons synthétisé une série de dérivés de digoxine (dérivés de la digoxine g-benzylidène) avec des substitutions dans le cycle lactone (y compris les groupes non oxygène et éther), pour obtenir des CTS avec une meilleure spécificité de l’isoforme NKA. Certains de ces dérivés présentent des effets sélectifs sur les isoformes NKA. L’un d’entre eux particulièrement intéressant est le BD-15, qui utilisé dans les cellules SF9 exprimant les isoformes a1-3, BD-15 a pu augmenter l’activité a3 spécifique de la NKA. Une approche d’amarrage moléculaire a favorisé les interactions spécifiques à l’isoforme NKA pour les composés qui soutenaient leur activité observée. De plus, le BD-15 a été testé chez des rats Wistar pendant 3 jours en traitement intra péritonéal à des concentrations de 20, 100 et 200 μg / Kg et le BD-15 n’a pas modifié le comportement des rats traités avec ces différentes doses. Une augmentation de l’activité spécifique de l’α2,3-Na, K-ATPase a de nouveau été observée au niveau de l’hippocampe et du cortex préfrontal pour toutes les doses de BD-15 testées. Par la suite, lorsque l’effet du BD-15 sur le tissu cardiaque a été analysé, nous n’avons trouvé aucun signe de cardiotoxicité et de mort cellulaire. La cytotoxicité cellulaire a été testée sur des lignées cellulaires cancéreuses et BD-15 a montré une faible cytotoxicité dans les cellules tumorales et non tumorales, présentant des valeurs IC50 de 8 μM, tandis que la digoxine a montré une cytotoxicité à des concentrations nanomolaires. Un autre effet important du BD-15 est l’effet de neuroprotection trouvé dans le modèle d’ischémie chimique dans les cellules N2a et dans un modèle d’ischémie globale chez les rats Wistar, où le BD-15 a empêché de manière significative la mort cellulaire causée par l’ischémie. BD-15 peut être un médicament prometteur pour le traitement de l’AHC car il augmente l’activité de l’α3-Na,K-ATPase dans l’hippocampe et le cortex préfrontal avec un effet de neuroprotection, et diminue le stress oxydatif dans ces régions du cerveau.  

Mrs Katherine Behl 

Katherine Behl is mum to a child with AHC who is 5 years old. Following diagnosis she was keen to engage with the patient organisation groups. She is a trustee of Alternating Hemiplegia of Childhood UK Charity where she is Vice-chair and Research representative. She recently became President of AHC Federation of Europe (AHCFE). She is keen to raise awareness of AHC and ATP1A3 diseases and has created some information leaflets and videos for families and professionals, some in collaboration with other rare disease organisations and also EpiCARE.  She sits on the All Parliamentary Cross Party working group on rare diseases in Scotland which have recently fed into the revised UK Rare Diseases Framework. 

In 2021, the film about her family’s experiences of AHC reached the final of the Berlin Rare diseases film festival. Professionally, she is a physician in Internal Medicine and Geriatric Medicine currently taking a secondment to undertake clinical research and a PhD in dementia. 

Event Opening 

This presentation will open the three-day event.  It will discuss the aims and the input from the different groups (researchers, clinicians, and patient groups) has helped shape this event.  It will discuss the importance of focusing on those living with the conditions and their families in progressing understanding and developments in AHC and ATP1A3 diseases.  A short video of the Human Timebombs will follow.  

Ms Isabella Brambilla 

Isabella Brambilla est la mère de trois enfants dont le plus jeune est atteint du syndrome de Dravet, une forme rare d’épilepsie pharmacorésistante. Elle a fondé Dravet Italia Onlus1 en 2010 pour soutenir la recherche et améliorer la qualité de vie du patient. Avec un comité scientifique établissant le « Registre national du syndrome de Dravet et d’autres syndromes liés à la mutation du gène SCN1A et PCDH19″2 en cours de développement au niveau européen  

Elle a également fait la promotion d’autres enquêtes au niveau international (Chutes avec épilepsie, Vaccination, Protocole d’urgence, Covid19 tous pour DS). Elle travaille à la mise à jour de l’application Dravet Diary (iOS, Android et Web) outil familial facile à utiliser pour gérer les activités, les rendez-vous, les examens médicaux et les crises des patients atteints de DS. En 2013, elle a contribué à la co-fondation de la Fédération Européenne du Syndrome de Dravet dont elle a été d’abord députée puis présidente jusqu’en 2020. 

Elle a organisé « Horizons for Dravet Syndrome » et 4 rencontres sur le syndrome de Dravet et a contribué à plusieurs publications scientifiques. Elle est coordinatrice ePAG dans ERN EpiCARE et membre du comité directeur depuis 2017. En février 2019, elle fait partie du nouveau groupe « ePAG-Italia ». En 2020, elle a contribué à la co-fondation de l’Association européenne KCNQ2. En 2021, elle a contribué à la fondation de la Rare and Complex Epilepsies Alliance  

Les registres cliniques  

Les registres cliniques et les bases de données de patients sont des outils clés pour le développement de la recherche clinique dans le domaine des maladies rares, afin d’améliorer les soins aux patients et la planification des soins de santé.  

Ils sont le meilleur moyen de mettre en commun les données afin d’obtenir un échantillon de taille suffisante pour la recherche épidémiologique et/ou clinique.  

Les registres servent d’outil de recrutement pour lancer des études axées sur l’étiologie de la maladie, la pathogenèse, le diagnostic ou le traitement.  

La collecte de données cliniques, de thérapies, d’évolution longitudinale, d’études observationnelles et/ou de données pour la définition du phénotype et le développement de la recherche.  

Les données recueillies grâce aux études d’histoire naturelle nous permettront de définir pleinement le spectre et l’évolution clinique du syndrome de Dravet. En outre, les registres seront utiles pour les futures études cliniques, y compris les thérapies génétiques potentielles, et pour les études de sécurité post-autorisation (PASS).  

Le registre Platform-Residras sera un outil important pour systématiser les données sur le syndrome de Dravet et les syndromes connexes afin d’améliorer la compréhension de la maladie et la connaissance de la recherche connexe.   

Les rapports et les mises à jour des données collectées, indispensables pour promouvoir la connaissance de la maladie et de son impact social et économique, seront mis à la disposition de toutes les parties intéressées, dans l’espoir de promouvoir et de soutenir la recherche scientifique et dans le but de découvrir des options thérapeutiques innovantes et leur évolution dans le temps pour la prise en charge du DS et des syndromes connexes.  

Je crois que ce registre est également crucial pour surveiller la reconnaissance précoce des comorbidités diverses et complexes associées.  

Toutes ces informations et études connexes auront pour but ultime de donner aux patients la meilleure qualité de vie possible derrière l’épilepsie.  

Les nouvelles options de traitement offrent certainement de nouveaux avantages concrets dans le contrôle des crises d’épilepsie, mais pas pour tous les patients. Le registre de pathologie www.dravet-registry.com avec des suivis annuels réguliers permettra d’ajouter des preuves d’efficacité chez les patients et d’analyser les combinaisons thérapeutiques les plus efficaces. Il surveillera également l’innocuité et l’efficacité à long terme ainsi que tout autre avantage comportemental et psycho-intellectuel.  

Malgré les difficultés données par le RGPD et les délais d’approbation des comités d’éthique des différents hôpitaux et le consensus commun des spécialistes et des associations de patients, il est essentiel de créer un réseau solide qui travaille en équipe pour accélérer au maximum cette collecte de données, qui à mon avis est le seul moyen d’optimiser les connaissances,  stimuler la recherche et surveiller l’efficacité des nouveaux médicaments et en apprendre davantage sur les effets secondaires, ainsi qu’une analyse de l’évolution de la pathologie à long terme. Cela jettera les bases d’études et de développements futurs et plus précis de nouvelles thérapies géniques de précision et futures.  

Nous, les patients, voulons fortement vous donner toutes les informations possibles pour nous aider à donner à nos enfants un avenir meilleur. 

Dr Jo Brown 

Jo Brown is the Treasurer for AHC UK and part of the Organising Committee for this conference.  Her goddaughter has a diagnosis of AHC, and this led to her becoming involved with AHC UK.  

She is a Consultant Forensic Psychiatrist based in Edinburgh where she is Clinical Director and lead consultant for the Forensic Women’s Service.  As a qualified Cognitive Analytic Therapist, she works with military veterans at Veterans First Point.  She is involved in teaching with Edinburgh University and has an Honorary Fellowship with the School of Law.  She is the Chair for the Forensic Faculty of the Royal College of Psychiatrists in Scotland and has participated in responding to several recent Scottish Government reviews including the Scott Review of Mental Health Law and the Barron Review of Forensic Mental Health Services in Scotland.  

Day in the life of a parent: Predicably unpredictable  

When you are part of the team putting an event like this together, it becomes an opportunity to add in some of the perspectives of the parents and families who are part of the patient organisations.    

This session has arisen through discussions within the patient organisations sharing their experiences as they have worked together to bring this event to fruition.  This sharing of experiences has alerted us to the variation in symptoms, systems of care and support.  It has also highlighted the shared experiences that parents, and primary care givers have.  

We agreed that it was important to share this at the conference – to highlight what it is to be a parent of a child with AHC or an ATP1A3 disease, navigating systems and advocating for the lives of children and adults.  These are personal views of parents contributed anonymously for the purpose of this event.  We hope that it will provide a wider context in which you, as clinicians and researchers, can work with the families and individuals experiencing these conditions. 

Professor Andreas Brunklaus 

Le professeur Andreas Brunklaus est neurologue pédiatrique consultant au Royal Hospital for Children de Glasgow et professeur honoraire au College of Medical, Veterinary and Life Sciences de l’Université de Glasgow. Il s’est formé au Charity Medical School de l’Université Humboldt de Berlin, en Allemagne, et a complété sa formation en neurologie infantile au Great Ormond Street Hospital de Londres et au Royal Hospital for Children de Glasgow. Il a obtenu son doctorat en médecine de l’Université de Glasgow et s’intéresse en permanence à la génétique de l’épilepsie, en particulier aux troubles des canaux sodiques. Il est un expert international des  épilepsies liées au SCN1A et du syndrome de Dravet et est l’auteur de plusieurs publications clés. Il dirige des collaborations de recherche internationales développant des outils de diagnostic de pointe en génétique de l’épilepsie et est le chercheur en chef du Royaume-Uni pour « SCN1A Horizons – A natural history study of SCN1A-related epilepsies in the United Kingdom ». Il dirige le Scottish Paediatric Epilepsy Network (Réseau épilepsie pédiatriques Ecossais), occupe de nombreux postes au sein de conseils consultatifs nationaux et internationaux, est coprésident du groupe de travail sur les tests génétiques cliniques de la Ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE) et membre du comité de rédaction de l’European Journal of Paediatric Neurology.  

Pourquoi les études d’histoire naturelle sont-elles cruciales pour comprendre la maladie et les futurs traitements potentiels ?  Apprendre d’autres maladies rares? 

Les Instituts Nationaux de Santé (NIH) définissent une étude d’histoire naturelle comme une étude observationnelle planifiée à l’avance destinée à suivre l’évolution de la maladie. Son but est d’identifier les variables démographiques, génétiques, environnementales et autres (par exemple, les modalités de traitement, les médicaments concomitants) qui sont en corrélation avec le développement et les résultats de la maladie. Les études d’histoire naturelle sont susceptibles d’inclure des patients recevant la norme de soins actuelle et / ou des soins émergents, ce qui peut modifier certaines manifestations de la maladie.  

Des mutations dans le gène codant pour la sous-unité α1 du canal sodique voltage-dépendant (SCN1A) sont associées à plusieurs syndromes épileptiques. Ceux-ci vont de l’épilepsie infantile sévère, le syndrome de Dravet aux phénotypes relativement légers trouvés dans les familles atteintes d’épilepsie génétique avec convulsions fébriles plus (GEFS +). La recherche suggère que l’épilepsie ainsi que les nombreuses comorbidités sont liées au dysfonctionnement sous-jacent des canaux sodiques. Malgré les traitements fondés sur des données probantes, les perspectives pour les personnes atteintes du syndrome de Dravet restent extrêmement médiocres et il est nécessaire de traiter plus efficacement l’épilepsie liée au SCN1A, non seulement en traitant les crises, mais aussi en s’attaquant aux difficultés cognitives, comportementales et motrices. Afin d’être en mesure d’évaluer l’efficacité de tout traitement dans SCN1A / DS, des données d’histoire naturelle robustes sont nécessaires pour mesurer à la fois la charge épileptique ainsi que la cognition et les comorbidités associées.  

Le conférencier présentera le concept d’études d’histoire naturelle et donnera des exemples d’études récentes d’histoire naturelle et quelles leçons peuvent être tirées de recherches antérieures dans le domaine.  

 

Dr Boris Chaumette 

Boris Chaumette, laureate of the Ecole de l’INSERM, obtained a MD with a specialty in psychiatry and a PhD in neurobiology in 2016. After a post-doc at McGill University (Montreal-Canada) and a competitive position in France (CCA INSERM Bettencourt), he has been recruited as associate professor at the Université Paris Cité and the GHU Paris Psychiatrie & Neurosciences (Ste Anne Hospital). ​ 

Since 2019, he leads a Center for Rare Psychiatric Disorders at Paris (France). This Center performs clinical genetic assessments and provides therapeutic advice for the management of patients with rare genetic diseases and psychiatric/behavioural symptoms.​ 

His research at the Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris (INSERM U1266) aims at discovering new genetic and epigenetic factors for psychiatric disorders. He has co-authored more than 40 scientific publications. Among his work, he reported that ATP1A3 is a gene involved in certain rare forms of psychosis, unusually starting during childhood. This contributed to extend the phenotype of this condition to non-motor symptoms.​  

La nécessité d’une équipe multidisciplinaire pour la prise en charge de la CSA – Comment doit-elle être composée?  Psychiatrie  

Si les manifestations motrices sont connues de longue date en cas de mutation du gène ATP1A3, les manifestations comportementales et psychiatriques ont été décrites plus récemment. Antérieurement, nos recherches sur des formes rares de schizophrénie débutant de manière inhabituelle dans l’enfance, ont conduit à identifier des variants dans le gène ATP1A3 et dans les interacteurs de ce gène, y compris chez des patients n’ayant pas de symptômes moteurs mais une forme purement psychiatrique. Ces résultats ont conduit à étendre le spectre clinique des mutations ATP1A3.​ 

Depuis 2019, en partenariat avec l’Association Française pour l’Hémiplégie Alternante, nous recevons des patients porteurs de mutation ATP1A3 dans notre Centre de Référence pour les Maladies Rares à expression psychiatrique (hôpital Sainte Anne – Paris – France) et tentons de mieux caractériser leurs troubles du comportement et leurs symptômes psychiatriques. Si les symptômes psychotiques (hallucinations, délire) semblent finalement plutôt rares, en revanche d’autres signes justifient d’être pris en charge en psychiatrie : troubles du spectre autistique ou hyperactivité avec déficit attentionnel chez les enfants, signes de dépression ou d’anxiété chez les adolescents et jeunes adultes. Les symptômes les plus invalidants sont les explosions comportementales. ​ 

Malheureusement, à l’heure actuelle, il n’existe pas de traitements psychotropes spécifiques de ce syndrome et la prise en charge médicamenteuse repose sur des stratégies de type essai/erreur. A partir de notre expérience clinique et à travers le prisme d’une approche multidisciplinaire, nous tenterons de préconiser certains traitements. La mise en place de stratégies psychosociales peut également apporter une aide dans l’accompagnement des patients et des aidants. ​ 

La reconnaissance des troubles psychiatriques doit conduire à une intervention précoce et adaptée à la situation individuelle, en concertation avec l’entourage. Une évaluation psychiatrique devrait être recommandée pour tout patient porteur d’une mutation dans le gène ATP1A3.​ 

Whereas motor symptoms are reported for a long time in ATP1A3 mutation carriers, the description of behavioural and psychiatric symptoms is more recent. Previously, when exploring rare and uncommon forms of schizophrenia starting during childhood, we identified genetic variants in ATP1A3 and its gene interactors. These mutations could associated with purely psychiatric presentation without motor symptoms. This contributed to extend the phenotype of ATP1A3 mutations.​ 

Since 2019, thanks to a partnership with the French Association for Alterning Hemiplegia, we are following patients carrying ATP1A3 mutations at our Center for Rare Psychiatric Disorders (Ste Anne hospital, Paris, France) and are reporting the behavioural and psychiatric features. While the psychotic symptoms (hallucinations, delusion) seem to be quite rare, other symptoms request psychiatric care: autism spectrum disorder, attentional deficit with hyperactivity disorder in children, depressive and anxiety symptoms in adolescence or young adulthood. But the most impactful manifestions are the behavioural outbursts.​ 

Sadly, there is no current specific treatment for behavioural and psychiatric symptoms for ATP1A3 patients and the care has to rely on trials and errors strategies. Based on our clinical experience and through a multidisciplinary approach, we will try to propose the use of some pharmaceutical drugs. Besides, psychosocial interventions could be very helpful for patients and caregivers.​ 

Acknowledging psychiatric disorders in ATP1A3 should pave the way for early and individualized treatments, in concertation with caregivers. Systematic psychiatric screening should be proposed for each patient with ATP1A3 mutation.​ 

Dr Steve Clapcote 

Dr Steve Clapcote was born in Poole and studied at the University of Liverpool before undertaking research fellowships at the University of Oxford followed by Mount Sinai Hospital, Toronto, where he began working on ATP1A3. He has been a lecturer in pharmacology at the University of Leeds since 2008.  

State of the art historical overview on animal (mouse) models of ATP1A3-related disorders  

The molecular mechanisms through which mutations in ATP1A3 result in a broad range of neurological symptoms are poorly understood. However, in vivo comparative studies using genetically altered model organisms can provide insight into the biological consequences of the disease-causing mutations in the neurone-specific α3 subunit of the Na+,K+-ATPase pump. This talk will review the existing mouse, zebrafish, Drosophila and Caenorhabditis elegans models used to study ATP1A3-related disorders, and discuss their potential contribution towards the understanding of disease mechanisms and development of novel therapeutics. 

Professor Helen Cross 

Professor Helen Cross is The Prince of Wales’s Chair of Childhood Epilepsy, and Director at UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health, as well as Honorary Consultant in Paediatric Neurology Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, London and Young Epilepsy, Lingfield, UK. Her research has been targeted at improving outcomes in early onset epilepsy, specifically in assessing the role of surgery and ketogenic diet. She has also established an interest in ATP1A3 associated disorders. She has held key leadership roles both nationally and internationally. She is currently President of the International League Against Epilepsy 2021-2025. She developed, as Coordinator, the European Reference Network for Rare and Complex Epilepsies (EpiCARE) launched in 2017.   

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?    

What makes a good MDT?  Discussion from clinicians involved in MDT management of AHC and ATP1A3 diseases on how different specialties can feed into the MDT at a local and national level. 

Dr Elisa De Grandis, MD, PhD  

Elisa De Grandis est consultante en neuropsychiatrie pour enfants à l’Unité de neuropsychiatrie de l’enfant de l’hôpital pour enfants Gaslini et professeure agrégée à l’Université de Gênes, en Italie. Après l’obtention de son diplôme en médecine et chirurgie en 2001, elle a développé un intérêt profond pour le domaine des troubles du mouvement et des maladies rares.  Elle est l’auteure de 45 publications scientifiques indexées, et elle est impliquée dans de nombreux groupes de recherche internationaux. Elle est coordinatrice de centres italiens pour le CONSORTIUM INTERNATIONAL POUR LA RECHERCHE SUR L’HÉMIPLÉGIE ALTERNANTE DE L’ENFANCE ET D’AUTRES MALADIES LIÉES À L’ATP1A3, gestionnaire de données pour la biobanque italienne et le registre clinique pour AHC et coordinatrice scientifique pour l’Association italienne AHC (AISEA).      

Une échelle clinique pour les essais cliniques AHC/ATP1A3 

Au cours des dernières années, plusieurs maladies rares ont trouvé des traitements prometteurs ou efficaces qui ont conduit à une amélioration substantielle de la qualité de vie des patients et de leurs familles. Le point critique dans une maladie rare telle que l’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC), en vue des traitements candidats à venir, est l’absence de mesures des résultats cliniques spécifiques à la maladie. Les patients sont actuellement évalués par des échelles fonctionnelles qui conviennent à l’évaluation d’un seul type de trouble du mouvement ou qui ont été conçues pour d’autres maladies/handicap. De plus, la plupart de ces échelles d’évaluation ont été spécialement conçues pour les patients adultes.  

Sur le plan clinique, des efforts importants ont été déployés au cours des 10 dernières années par les groupes cliniques travaillant sur l’AHC pour reconstruire l’histoire naturelle de la maladie, grâce à la mise en place de registres internationaux de patients et à une étude longitudinale rétrospective de l’histoire naturelle. De nos jours, nous savons que les patients atteints d’AHC présentent un phénotype très complexe comprenant différentes perturbations paroxystiques, des crises d’épilepsie, des attaques toniques et dystoniques, des  épisodes plégiques, des caractéristiques dysautonomiques, des mouvements oculaires anormaux et des migraines. Les troubles chroniques du mouvement et les crises paroxystiques évoluent en fréquence et en type en fonction de l’âge.   

Compte tenu de ces prémisses, dans le cadre d’un projet accordé axé sur l’identification préclinique de traitements candidats (TREAT-AHC) et pour répondre aux exigences des organismes de réglementation aux fins d’enregistrement, une échelle spécifique à l’AHC a été élaborée.  

L’échelle AHC, spécifiquement destinée aux cliniciens, a été conçue par 4 experts en AHC et révisée par 2 autres experts en troubles du mouvement.  L’échelle couvre tous les domaines de la maladie et peut être divisée en 4 parties : SCORE PAROXYSTIQUE, SCORE D’ÉPILEPSIE, SCORE NON PAROXYSTIQUE, SCORE ADAPTATIF.   

En plus d’être d’une importance capitale dans l’évaluation de l’efficacité des traitements candidats lors des essais cliniques à venir, l’échelle AHC permettra aux cliniciens du monde entier d’évaluer le degré de sévérité de la maladie, la sémiologie de la maladie, la corrélation génotype-phénotype, l’évolution naturelle de l’AHC au cours de la vie d’un patient (par exemple : l’amélioration des activités de la vie quotidienne, des symptômes neurologiques chroniques…).  

L’échelle sera testée et validée sur des patients italiens, français et espagnols atteints d’AHC. Tous les patients seront examinés et filmés selon un protocole vidéo standardisé. Les différentes associations de patients (italien (AISEA), espagnol (AESHA) et Français (AFHA)) ont été activement impliqués dans la conception, la gestion et le soutien logistique du projet. 

Ms Natalie Frankish 

Natalie Frankish is the Policy and Engagement Manager for Scotland for Genetic Alliance UK, the largest alliance of organisations supporting people with genetic, rare and undiagnosed conditions in the UK.   

Genetic Alliance UK advocates for fast and accurate diagnosis, good quality care and access to the best treatments. The organisation actively supports progress in research and engages with decision makers and the public about the challenges faced by our community.  

Genetic Alliance UK runs two long standing projects:  

Rare Disease UK: A campaign focused on making sure the new UK Rare Diseases Framework is as successful as possible, and to ensure that people and families living with rare conditions have access to a final diagnosis, coordinated care and specialist care and treatment.  

SWAN UK: The only dedicated support network in the UK for families affected by a syndrome without a name – a genetic condition so rare it often remains undiagnosed.     

Un buen diagnóstico: Mejorar la experiencia del diagnóstico para las personas con enfermedades raras 

The UK Rare Diseases Framework recognises the value of early diagnosis of rare conditions and identifies getting a faster diagnosis as a priority. But the speed of diagnosis is only part of the picture. How a person is supported on their journey through diagnosis is equally important and all too often people with rare conditions report feeling unsatisfied with their experience of diagnosis. Genetic Alliance UK set out to better understand people’s experience of diagnosis and to identify what matters most to people on their diagnosis journey.  

In November 2021, Genetic Alliance UK issued a call for people with lived experience of rare conditions to participate in the Good Diagnosis project. A total of 43 people agreed to participate and were invited to attend one of three online workshops. Each workshop invited participants to reflect on their experiences at three key stages of the diagnosis journey: the search for a diagnosis, receiving a diagnosis and following a diagnosis. Each workshop was recorded and the discussions reviewed to identify key themes.  

The dominant themes that emerged from our workshops were:  

• A person’s experience of diagnosis was significantly influenced by the healthcare professionals involved in their care.  
• Clinicians who are aware and informed of rare conditions would likely be able to identify and accept the possibility of a rare condition quicker and set in motion the referrals or tests needed to make a diagnosis faster.  
• When healthcare professionals have access to reliable information and sources of support, they are better equipped to inform and support people living with rare conditions.  

The Good Diagnosis project confirmed that there is an urgent need to equip healthcare professionals to better support people with rare conditions. 

Professor Al George 

Dr George is the A.N. Richards Professor and Chair of the Department of Pharmacology, and Director of the Center for Pharmacogenomics at the Northwestern University Feinberg School of Medicine. He has been a pioneer in elucidating the genetics and pathogenesis of channelopathies with a focus on neurodevelopmental disorders. His research on AHC focuses on understanding fundamental molecular and cellular mechanisms, and on testing new therapeutic strategies by using human neuron models of the disease. 

Antisense oligonucleotide therapy: a possible target for AHC/ATP1A3 diseases   Antisense oligonucleotides (ASO) have emerged as effective therapeutic tools for genetic disorders of the nervous system. One strategy utilizing this technology seeks to reduce messenger RNA (mRNA) levels of a heterozygous ‘toxic’ gain-of-function variant to prevent expression of the disease-causing allele. Conceptually, this same approach may work for a dominant-negative variant if the wild-type (WT) allele alone can encode sufficient levels of the protein for normal physiology. Pathogenic variants in ATP1A3 are the major cause of AHC, and there are genetic and in vitro experimental observations that suggest a dominant-negative mechanism. Whether suppression of the mutant allele would restore normal ATP1A3 function in neurons is not known. This talk will present an approach to evaluating the effects of ASO molecules on AHC patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) derived neurons. The principal goal of this work is to determine if selective targeting of a mutant ATP1A3 allele is feasible and if knocking down this allele affects protein levels and function. This proof-of-concept study may help determine if an ASO strategy is worth pursuing AHC.  

Lay abstract  

This presentation will explain the basis for a treatment strategy that uses antisense oligonucleotides or ASO. This strategy has been approved for treating genetic disorders of the nervous system, and it has become an attractive approach for developing treatments for other brain diseases. An ASO is a short, synthetic molecule combining pieces of RNA and DNA. ASO are used to target a gene’s messenger RNA (mRNA), which cells use as a blueprint for making a specific protein. Targeting mRNA with an ASO can cause it to be eliminated. For ATP1A3 disorders, the goal is to test if an ASO can selectively target the copy of the gene’s mRNA with the disease-causing mutation, but not affect the normal copy. If this is feasible, then the effect of eliminating the mutant mRNA on the biochemistry and function of ATP1A3 can be assessed. This study will help determine if an ASO strategy might work for AHC.   

Professor Renzo Guerrini 

Prof. Renzo Guerrini is Director of the Neuroscience Department at the Children’s Hospital A. Meyer, Florence, Italy.  His previous Academic positions include Professorships at University of Pisa, King’s College London and University College London. His research focuses on the neurophysiology, neurogenetics and the treatment of pediatric epilepsies.  He has coordinated the Commission of Pediatrics of the ILAE and has been the principal investigator of DESIRE (Development and Epilepsy – Strategies for Innovative Research to improve diagnosis, prevention and treatment in children with difficult to treat Epilepsy), a major EU Research project. He received the Ambassador for Epilepsy ILAE Award, 2003, the American Epilepsy Society’s Clinical Research Recognition Award, 2012 and the Elisa Frauenfelder Prize on Research and Innovation, 2019. He has co-authored over 500 papers in Peer-reviewed journals and 12 books. His Official H-Index is 110. 

ATP1A3 mutations cause polymicrogyria  

Professor Juan Kaski 

Dr Kaskiis Associate Professor of Paediatric Inherited Cardiology at the UCL Institute of Cardiovascular Science, where he leads the UCL Centre for Paediatric Inherited and Rare Cardiovascular Diseases, and Consultant Paediatric Cardiologist at Great Ormond Street Hospital (GOSH), London, UK. He is the Director of the GOSH Centre for Inherited Cardiovascular Diseases. His clinical and research interests are focused on the clinical and genetic characterisation of inherited cardiovascular disease and sudden cardiac death in childhood.  He is the immediate past-Chair of the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC) Working Group on Genetics, Basic Science and Myocardial Disease and sits on the Executive Board of the European Society of Cardiology (ESC) Cardiomyopathy and Myocarditis Registry Programme and the ESC Council on Cardiovascular Genomics. He leads an international paediatric HCM consortium of over 45 centres, which was responsible for the development of the first sudden death risk prediction model for childhood HCM. He is Chair of the Task Force for the 2023 European Society of Cardiology Cardiomyopathy Guidelines. 

The need for an MDT to manage AHC – how should this be composed?  Cardiology  

Alternating hemiplegia of childhood (AHC) is a rare disorder caused by de novo variants in the ATP1A3 gene, expressed in neurons and cardiomyocytes. The disorder is characterized by early-onset, recurrent, often alternating, hemiplegic episodes; seizures and non-paroxysmal neurological features also occur. Dysautonomia may occur during hemiplegia or in isolation. Premature mortality can occur in this patient group and is not fully explained. Preventable cardiorespiratory arrest from underlying cardiac dysrhythmia may be a cause. We have previously shown that electrocardiographic (ECG) abnormalities are common in individuals with AHC, with characteristics similar to those of inherited cardiac channelopathies and that may reflect impaired repolarisation reserve. Furthermore, the risk of life-threatening cardiac rhythm abnormalities is equivalent to that in established cardiac channelopathies (≈3%). Sudden cardiac death due to conduction abnormality has also emerged as a seizure-related outcome in murine Atp1a3-related disease. The dynamic ECG and neurological features point to periodic systemic decompensation in ATP1A3-expressing organs and raise the possibility that cardiac dysfunction may account for some of the unexplained premature mortality of AHC. A systematic cardiac investigation is warranted in alternating hemiplegia of childhood, as cardiac arrhythmic morbidity and mortality are potentially preventable. My talk will summarise the cardiac features of AHC and discuss the role of the cardiologist in the multidisciplinary team assessment of individuals with AHC.   

Lay summary   

Alternating hemiplegia of childhood (AHC) is a rare genetic condition that is associated with the early onset of seizures and can be associated with a risk of unexplained death. We have shown that patients with AHC commonly have abnormalities of the heart’s conduction system, that may be associated with a higher risk of abnormal heart rhythms. The features are similar to genetic heart diseases that are associated with an increased risk of abnormal heart rhythms, many of which can be treated. In this talk, I will summarise the cardiac features of AHC and discuss the role of the cardiologist in the assessment and management of patients with AHC. 

Professor Manju Kurian  

Professor Manju Kurian is a Professor of Neurogenetics and NIHR Research Professor at UCL-Great Ormond Street Institute of Child Health. She is also a Consultant Paediatric Neurologist at Great Ormond Street Hospital. ​ 

​After graduating from Cambridge University, she trained in Paediatrics before subspecialising in Paediatric Neurology. At the end of her clinical training, she undertook a PhD (University of Birmingham) investigating the molecular genetic basis of childhood neurological disorders (2007-2011).  She moved to UCL after her PhD and is now an independent Principal Investigator at the Institute of Child Health. ​ 

​She has been awarded a Wellcome Intermediate Fellowship (2012-2017), L’Oreal For Women in Science Award (2017), NIHR Professorship (2017-2022), ICNA Jon Stobo Award (2018) and The Jules Thorn Award for Biomedical Research (2019-2024). Her grant income exceeds £10 million and she has >170 peer-reviewed publications including works in Nature Genetics, Science, Science Translational Medicine and Lancet Neurology. ​ 

Her current research encompasses gene discovery for childhood neurological disorders, including early onset epilepsy, neurodegeneration and movement disorders. Her lab uses mainly cell models to investigate the underlying pathological basis of disease. She works closely with UCL Gene Therapy groups to develop novel therapeutic strategies for children with pharmacoresistant movement disorders. Her long-term goal is to translate her research for patient benefit, through improved clinical diagnosis and precision medicine approaches.​ 

Treatment complexities in AHC and ATP1A3 diseases: dystonia management  

Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and other ATP1A3-related phenotypes represent a group of complex neurological conditions associated with a broad spectrum of movement disorders. Many affected children experience dystonia – repetitive involuntary twisting movements or postures as part of their clinical condition. In this talk, I will outline general management strategies as well as more specific measures used to symptomatically manage dystonia in this group of conditions.  

Professor Cat Lutz 

As a neuroscientist and geneticist by training, Cat Lutz has worked extensively with mouse models of neurodegenerative diseases, with a focused emphasis on SMA, Friedreich’s Ataxia and ALS.  Her lab has worked to model in mice, many of the genetic forms of these diseases and has ensured that these preclinical mouse models are available globally to the scientific community to accelerate discovery and treatments.  From 2015-2022  she established and was the Senior Director, of the In Vivo Pharmacology Efficacy Testing Service at JAX, where she designed preclinical platforms for use in testing therapeutics for industry and academic partners.   Cat now serves as the Vice President for the Rare Disease Translational Center at JAX, where she continues to study and develop resources for the ALS and other rare neurological disorders.  

Mouse models for AHC past, present and future directions   

While the development of high-throughput sequencing technology and its application to clinical diagnostics has yielded the genetic basis for many rare genetic diseases, the development of effective treatments has not kept pace. As our understanding of the underlying causes of rare genetic diseases continues to expand, the potential for genome-based therapy solutions is an attainable reality.  However, much work remains to be done to surmount the considerable challenges in developing such therapies, and mouse models play a critical role in the understanding of disease pathophysiology and mechanism, in addition to serving as patient avatars for disease-modifying therapeutics.  The Jackson Laboratory Rare Disease Translational Center (RDTC) serves as a repository for existing mouse models, and a strategic partner for rare disease foundations for new model development and preclinical therapeutic testing.  This talk will provide an overview of the current AHC models at the RDTC, current therapeutic strategies and new directions for models.     

Dr Ailsa McLellan 

Dr Ailsa McLellan is a Consultant Paediatric Neurologist at the Royal Hospital for Children and Young People in Edinburgh. She trained in Paediatrics in Edinburgh, Cardiff and Dundee and in Paediatric Neurology in Dundee, Edinburgh and Great Ormond Street Hospital.  Dr McLellan’s area of particular expertise is in  Paediatric Epilepsy and she manages a tertiary level epilepsy service with outreach to hospitals in the South-East of Scotland. She manages the teenage epilepsy service, epilepsy transition services, Vagus Nerve Stimulation service and the Ketogenic Diet service. She is lead clinician of the Scottish Paediatric Epilepsy Surgery Service.  She is interested in education in epilepsy and participates widely in teaching events locally and nationally. She is involved in the development of Paediatric Epilepsy Training (PET) courses in the UK and internationally. She is Training Programme Director and Head of School for paediatric training in South-East Scotland. Her research interests include epilepsy and behaviour, epilepsy and cognitive outcomes, epilepsy and sleep, aetiology of epilepsy, SUDEP and seizure detection. 

She was a founder member of the Scottish Paediatric Epilepsy Network (SPEN), lead clinician of SPEN from 2007-2011 and continues to sit on the Advisory Group, Steering Committee and lead on different work streams. She is a member of the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) guideline development group for Epilepsies in Children and Young people. She is the past Chair of the British Paediatric Epilepsy Group (special interest group of the British Paediatric Neurology Association) and is currently Professional Support Officer for the BPNA and on the Executive Council of the BPNA. She is also a trustee of Epilepsy Scotland. 

How do we prevent delay in a diagnosis of AHC?   

The symptoms of AHC present in infancy, a time when paroxysmal events are very common affecting 9% of infants. The range of paroxysmal events in infancy is vast and the features of different paroxysmal events in infancy can look very similar. Misdiagnosis of paroxysmal events is common, including misdiagnosis of AHC.   

Paroxysmal events typically present to primary care physicians and Emergency Department (ED) doctors initially. These professionals may then refer the infant on to a general paediatrician. The general paediatrician may then refer the infant on to a paediatric neurologist for assessment. This process typically takes time, and even when the infant is referred on to paediatric neurology the diagnosis may still not be made initially. The symptoms of AHC can be subtle and misinterpreted, and even the classical symptoms may initially be considered as a feature of an alternate diagnosis by experienced paediatric neurologists.   

The history of the presenting features will always be a key part of the diagnosis of AHC. Home video recordings of typical events are also extremely useful from a diagnostic point of view. The use of secure video transfer systems to allow parents/carers to send in videos to their clinical teams has allowed more timely and accurate diagnoses of paroxysmal events, as well as the potential for peer review.   

In order to prevent delay in diagnosis referral pathways are necessary so that infants with uncertain paroxysmal events access a medical professional who has knowledge of the disorder. There is increasing use of home videos of paroxysmal events and primary care physicians and ED doctors should encourage parents/carers to make videos of paroxysmal events in their infants so these are available to the medical professionals they refer them on to. Education is required for general paediatricians and paediatric neurologists to highlight the range of features of the condition, including the more subtle presentations so that there is a high index of suspicion. Timely diagnosis by an experienced clinician is important to avoid unnecessary investigations and treatment and to facilitate the appropriate management to be initiated for the infant and their family.   

Professor Mohamed Mikati, MD 

Mohamad Mikati MD is the Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology, Chief, Division of Pediatric Neurology at Duke University (since 2008). His basic research centers, in animal models, on mechanisms of, and neuroprotection from, seizure related neuronal injury in the developing brain and on animal models of Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) and its gene therapy. His clinical research has focused on characterization and therapy of pediatric epilepsy syndromes and on clinical manifestations therapy and natural history of AHC. He has more than 300 original articles (H index 61), trained in Neurology at Mass General, in Neurophysiology at Boston Children’s (BCH), was assistant then associate professor at Harvard, director of research in the Epilepsy Program at BCH, Chairman of Pediatrics at the American University of Beirut, his MD alma mater. He is the recipient of multiple national and international honors including the  Harvard Community HP Peer Recognition,  Debs, Hans Zellweger, Hamdan and Michael Frank research and achievement awards. Davison Distinguished Professor of Pediatrics, Professor of Neurobiology 

Chief of Pediatric Neurology, 

Director of the AHC Multidiscipinary Clinic and Program 

Director of the Pediatric Epilepsy Program 

Duke University 

Comment la gastroentérologie peut être bénéfique pour l’équipe multidisciplinaire – Le point de vue d’un neurologue  

Les problèmes gastro-entérologiques sont fréquents et nécessitent une attention et une prise en charge chez la plupart des patients atteints d’AHC. Dans notre étude récente (Orphanet J Rare Dis. 2020 Sep 3;15(1):231.  doi: 10.1186 / s13023-020-01474-w.) avec 44 patients AHC, nous avons constaté que 41/44 (93%) présentaient des symptômes gastro-intestinaux nécessitant des soins médicaux. Pour ces 41 patients, les symptômes comprenaient la constipation (66%), des troubles de la déglutition (63%), des vomissements (63%), de l’anorexie (46%), de la diarrhée (44%), des nausées (37%) et des douleurs abdominales (22%). Des symptômes révélateurs de troubles du transit sont apparus chez 33 (80%). Les diagnostics les plus courants étaient la dysphagie oropharyngée (63 %) et le reflux gastro-œsophagien (63 %). 16 (39 %) ont nécessité une gastrostomie et deux fundoplicatures. La gravité des symptômes gastro-intestinaux était corrélée à l’indice d’incapacité neurologique non paroxystique, aux scores du système de classification de la fonction motrice globale et à la présence/absence de dysfonctionnement du système nerveux autonome (p = 0,031, 0,043, corrélations de Spearman et 0,0166 V de Cramer, respectivement), mais pas à l’indice d’incapacité paroxystique (p = 0,408). L’approche multidisciplinaire des soins de l’AHC a été développée à Duke directement après la découverte du gène en 2012 en partenariat avec CureAHC et a été publiée en 2017 (Masoud et al.  Curr Treat Options Neurol (2017) 19:8doi: 10.1007 /s11940-017-0444-7) et a été continuellement redéfinie. Actuellement, nous avons au sein de cette équipe 3 gastro-entérologues occupant chacun un domaine d’importance pour les patients atteints d’AHC : transit, nutrition et hépatologie/gastroentérologie générale ainsi qu’un diététicien spécialisé dans le régime cétogène. La clé du succès est la collaboration étroite entre ces spécialistes et l’équipe de coordination et de leadership composée de quatre membres (directeur de programme AHC, codirecteur, infirmière de tri, assistante de planification) du programme AHC, qui travaillent également en étroite collaboration avec les familles et avec les fournisseurs locaux. La recherche et les publications sont essentielles pour maintenir l’engagement des membres de l’équipe multidisciplinaire et pour faire progresser les connaissances sur la gastro-entérologie et les autres spécialités concernées dans l’AHC. Cela s’applique également à d’autres sous-spécialités telles que la cardiologie, le sommeil, le développement psychomoteur, la psychiatrie, la psychologie, l’endocrinologie, la génétique, la pneumologie, l’orthophonie, la physiothérapie et l’ergothérapie. Ainsi, notre expérience indique que : Les problèmes gastro-intestinaux sont fréquents chez les patients atteints d’AHC et devraient faire partie de la prise en charge dès le début ainsi que lors du suivi. La plupart des troubles peuvent être gérés avec des conseils et des médicaments, mais une minorité d’entre eux peuvent nécessiter des interventions chirurgicales ciblées.   

Les critères diagnostiques des maladies AHC et ATP1A3  

Les critères diagnostiques sont un ensemble de signes, de symptômes et de tests permettant de définir une maladie en question et à utiliser pour la pratique clinique. Les critères diagnostiques doivent être distingués des critères de classification qui sont des définitions normalisées qui visent principalement à créer des cohortes bien définies et relativement homogènes pour la recherche clinique. Les critères diagnostiques sont censés être larges avec une sensibilité élevée et une valeur prédictive négative élevée afin de ne pas exclure les personnes atteintes d’une maladie possible.  Les critères de classification sont censés avoir une spécificité élevée et une valeur prédictive positive élevée afin d’inclure uniquement les patients atteints d’une maladie définie et, par conséquent, peuvent exclure par inadvertance les patients qui ont réellement la maladie dans un souci d’homogénéité pour les études.  Dans une maladie à très haute sensibilité et spécificité, les critères de diagnostic et de classification convergent et, donc dans ce cas, seraient les mêmes et les mêmes critères seraient alors utilisés dans la pratique clinique et dans la recherche clinique. Les critères diagnostiques Aicardi de l’AHC ont été utilisés pour déterminer les patients pour le travail de découverte de gènes ainsi que pour les études ultérieures et dans la pratique clinique. Il y a eu des retraitements subséquents avec quelques adaptations de ces critères en 2014 et 2019.  Cependant, comme cela s’est produit pour de nombreux autres critères diagnostiques pour d’autres maladies telles que le DSM et ses révisions en psychiatrie, l’expansion et l’évolution des connaissances sur les manifestations de l’AHC et des troubles qui imitent l’AHC soutiennent la révision des critères existants. Cela s’applique également à d’autres  maladies liées à l’ATP1A3 (RDP, CAPOS, RECA, FIPWE, D-DEM∅).  La révision des critères de l’AHC est également étayée par le fait que la présence des  mutations de l’ATP1A3 s’avère utile dans le diagnostic clinique de l’AHC et par le fait qu’il existe une confusion dans l’interprétation des données dans la littérature dans laquelle les patients qui ont eu des épisodes d’hémiplégie de chaque côté et qui sont des enfants sont considérés comme ayant un AHC. Le fait est que toutes les hémiplégies alternantes pendant l’enfance ne sont pas des hémiplégies alternantes de l’enfance. Le premier, c’est-à-dire l’hémiplégie qui alterne les côtés, est un symptôme qui peut exister dans de multiples troubles non AHC tels que la maladie de Moya Moya et la migraine hémiplégique tandis que le second, c’est-à-dire AHC, est un trouble. Nous avons donc proposé une révision des critères Aicardi (Eur J Paediatr Neurol. 2021 mai; 32:A4-A5.) et j’espère que cela lancera un processus qui conduirait à un consensus sur les critères diagnostiques des maladies liées à l’AHC et à l’ATP1A3.  Parmi les différentes méthodes pour créer un consensus entre les experts qui seront présentées, un processus de méthode Delphi est susceptible de s’avérer le plus approprié pour ce processus.  

Professor Gareth Miles 

Le professeur Miles a commencé sa carrière de chercheur en Nouvelle-Zélande où il a obtenu son doctorat. Il a ensuite entrepris une formation postdoctorale à l’Université Dalhousie, à Halifax, au Canada, avant d’occuper un poste de conférencier à l’Université de St Andrews en 2007. Il est actuellement professeur de neurosciences et directeur de l’École de psychologie et de neurosciences de l’Université de St Andrews. La recherche du professeur Miles vise à décortiquer comment les réseaux de neurones de la moelle épinière et du tronc cérébral contrôlent le mouvement et comment le dysfonctionnement de ces réseaux neuronaux contribue à un spectre de troubles neurologiques.  

ATP1A3 mutations cause dysfunction of motor networks within the spinal cord   

Neurological disorders associated with mutations in the ATP1A3 gene, which encodes for the α3 subunit isoform of the sodium-potassium pump, typically present with motor symptoms. We have recently shown that sodium-potassium pumps containing the α3 subunit (α3-NKA) play an important role in the regulation of spinal motor circuits via the production of a pump-mediated ultra-slow afterhyperpolarisation (usAHP). We therefore investigated whether dysfunction of neural networks within the spinal cord contributes to the motor symptoms of ATP1A3-related disorders. We addressed this by using a novel mouse model harbouring the T613M mutation of the ATP1A3 gene, which is found in patients with Rapid-Onset Dystonia-Parkinsonism. We show that animals with the T613M mutation are hyperactive and have gait disturbances. When examining neuronal properties and circuit function in isolated spinal cord preparations, we observed a complete lack of usAHPs in T613M-affected lumbar neurons, and a reduced capacity for spinal motor networks to regulate rhythmic motor output in response to large increases in intracellular sodium. We suggest that this deficiency is caused by a reduced capacity for mutant α3-NKA to extrude sodium and therefore maintain sodium homeostasis. Overall, our work provides critical new information supporting a role for spinal neurons in ATP1A3-related disorders and suggests that spinal circuits should be considered when developing new therapeutic strategies.    

Lay summary  

Although disorders associated with mutations in the ATP1A3 gene typically involve problems with movement, little consideration has been given to the potential contribution of the spinal cord to these disorders. We have therefore investigated whether neurons of the spinal cord are affected by mutations in the ATP1A3 gene. We have achieved this by using genetically modified mice harbouring an ATP1A3 gene mutation that is found in patients with Rapid-Onset Dystonia-Parkinsonism (RDP). We found that animals with this mutation are more active and have abnormal patterns of walking. When examining the properties of neurons within the spinal cords of these animals, we found that the neurons lacked certain properties that would normally enable them to adjust to the demands of rigorous activity. We therefore believe that dysfunction within the spinal cord may contribute to the motor symptoms seen in ATP1A3-related disorders and that the spinal cord represents an important additional target that should be considered when designing therapies. 

 

Claire Nolan  

Head of Engagement, International Bureau of Epilepsy 

Claire joined the health charity sector in 2011 building a bowel cancer community awareness initiative, a research network of people affected by Parkinson’s and a Patient and Public Involvement (PPI) research programme. Claire’s more recent work as a freelancer and working for a company MediPaCe saw her working to support pharmaceutical companies and people affected by health conditions to work together to better design and deliver industry initiatives as well as working with the several UK and European patient organisations and the Charities Research Involvement Group (CRIG) in the UK on projects related to how charities and pharmaceutical companies can better collaborate. 

She has recently joined IBE as Head of Engagement and her remit will include developing a Global Epilepsy Advocates programme to ensure people affected by epilepsy are equal stakeholders in research, policy and healthcare. 

How to engage patients for faster transfer of research results to clinical practice 

Professor Poul Nissen 

Poul Nissen received his PhD in 1997 at Aarhus University for work on the ternary complex of translation elongation factor EF-Tu with GTP and aminoacylated tRNA, and did postdoctoral work 1997-2000 at Yale on the ribosome with Tom Steitz (Nobel Prize 2009). In 2001 he established his own lab at Aarhus University with a focus on P-type ATPases including Na,K-ATPase, for which his lab determined the first crystal structures in 2007. He was the director of the PUMPkin center of excellence of the Danish National Research Foundation 2007-2017, and is currently the director of the neuroscience center DANDRITE, which is the Danish node of the Nordic EMBL Partnership, and of the Danish national cryo-electron microscopy facility (EMBION). 

Nissen’s research focus on Na,K-ATPase is on the human isoforms in brain, in particular ATP1A3 and how it is mechanistically affected by AHC mutations.  

What is the role of ATP1A3? 

Professor Finbar O’Callaghan 

Finbar O’Callaghan est professeur de neurosciences pédiatriques à l’UCL GOS Institute of Child Health, University College London et neurologue pédiatrique consultant au Great Ormond Street Hospital.  Il a été président de la British Paediatric Neurology Association (BPNA) (2018-2020) et ancien secrétaire de la Société européenne de neurologie pédiatrique.   

Finbar a d’abord obtenu une maîtrise (avec mention) en histoire moderne d’Oxford en 1983 avant d’étudier la médecine à la Bristol Medical School, où elle a obtenu son diplôme en 1990. Il a travaillé comme pédiatre junior à Bristol, Bath et Birmingham avant d’entreprendre une bourse de recherche en néonatologie à l’Hospital for Sick Children de Toronto, au Canada.  À son retour au Royaume-Uni, il a reçu  une bourse de formation Wellcome Trust en épidémiologie clinique, une maîtrise en épidémiologie à l’Université de  Londres et un diplôme de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, avant de travailler avec l’unité d’épidémiologie environnementale du MRC à Southampton.  Il a ensuite été nommé chercheur clinique principal à l’Unité nationale d’épidémiologie périnatale de l’Université d’Oxford, où il a dirigé l’Oxford Registry of Early Childhood Impairment (ORECI).  Il a obtenu son doctorat en épidémiologie clinique de l’Université de Bath en 2002.  Finbar a  terminé sa formation en neurologie pédiatrique à Southampton et a été nommé neurologue pédiatrique consultant à Bristol en 2003 avant de déménager à Londres en 2013. Actuellement, son travail clinique est basé principalement au Great Ormond Street Hospital, mais il continue de diriger la clinique suprarégionale de sclérose tubéreuse à Bath.   

Finbar a mené des recherches dans le domaine de la neuroépidémiologie et des essais cliniques. Il a des intérêts cliniques et de recherche particulière dans l’épilepsie infantile, le complexe de la sclérose tubéreuse et les accidents vasculaires cérébraux.  Il développe actuellement des essais pour étudier l’utilisation de médicaments à base de cannabis dans les épilepsies précoces réfractaires et les épilepsies génétiques généralisées. 

Le CBD en contexte dans la prise en charge des épilepsies rares  

Au 21e siècle, il y a eu un intérêt accru pour l’utilisation de médicaments à base de cannabis dans le traitement des épilepsies réfractaires. La plante de cannabis produit plus de 140 cannabinoïdes, mais presque toutes les recherches cliniques à ce jour se sont concentrées sur deux d’entre eux : le cannabidiol (CBD) et le tétrahydrocannabinol (THC). Chez l’homme, la grande majorité de la recherche clinique dans le contexte de l’épilepsie s’est concentrée sur l’utilisation du CBD. Depuis 2017, cinq essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle ont été publiés sur l’utilisation du CBD pur (Epidyolex ®) comme traitement dans trois maladies rares caractérisées par une épilepsie réfractaire : le syndrome de Dravet, le syndrome de Lennox Gastaut et le complexe de la sclérose tubéreuse. Il y a eu plusieurs études ouvertes non randomisées non contrôlées du même produit CBD (Epidyolex ®) utilisé dans d’autres scénarios cliniques, c’est-à-dire épilepsies résistantes au traitement en général, trouble CDKL5, syndrome Doose, syndrome d’Aicardi, duplication de 15q, complexe de sclérose tubéreuse et syndrome FIRES.  

Cette conférence examinera la science derrière l’utilisation du CBD comme traitement de l’épilepsie. Il tentera d’analyser les preuves existantes de l’efficacité du CBD dans le traitement des épilepsies rares et de les placer dans leur contexte par rapport à d’autres options de traitement. 

Dr Eleni Panagiotakaki  

Le Dr Eleni Panagiotakaki, neurologue pédiatrique senior – épileptologue, est responsable, depuis 2008, de l’unité d’épileptologie clinique pédiatrique, aux Hôpitaux Universitaires de Lyon (HCL). Elle a obtenu son diplôme de médecine de l’Université de Patras, en Grèce, et son doctorat en « Corrélation du génotype de la maladie de Wilson avec le phénotype clinique et biochimique » de la faculté de médecine d’Athènes, où elle a également complété sa formation pédiatrique. De 2004 à 2008, elle a travaillé comme  neurologue pédiatrique à l’hôpital Robert Debré, à Paris. Elle a été parmi les principaux partenaires des projets ENRAH (European Network for Research on Alternating Hemiplegia, 2005-2011) et nEUroped (European Network of Rare Paediatric Neurological Diseases) financés respectivement par les 6e et 7e programmes-cadres européens. Elle est l’un des membres fondateurs du Consortium international de recherche sur l’hémiplégie alternante de l’enfance (www.iahcrc.net) créé en 2014, et le chef des projets de phénotypage. Elle a récemment (2022) été élue coordonnatrice adjointe de l’IAHRC. Elle est chercheuse principale aux Hospices Civils de Lyon dans toutes les études concernant l’hémiplégie alternante.   

Transition de l’enfance à l’âge adulte 

Depuis la description de l’hémiplégie alternée de l’enfance (AHC) par Verret et Steele en 1971 et avec l’accélération de la reconnaissance et du diagnostic de nouveaux patients après l’identification du gène ATP1A3 en 2012, le nombre de patients ayant été reconnus comme ayant un AHC augmente de façon exponentielle. Beaucoup de professionnels de la santé découvrent et rencontrent des patients atteints de la maladie et, en raison des progrès récents dans les soins médicaux, même les enfants atteints des formes les plus graves de la maladie atteignent l’âge adulte. Le défi consiste maintenant à réaliser la transition de leur gestion de la santé des services pédiatriques aux services de santé pour adultes de la manière la plus appropriée et la plus bénéfique.  

La transition est définie comme « le mouvement délibéré et planifié des adolescents et des jeunes adultes atteints de problèmes physiques et médicaux chroniques de systèmes de soins de santé centrés sur l’enfant vers des systèmes de soins de santé axés sur les adultes » (Blum et coll., 1993).  

Mais ce processus se fait souvent, d’une manière non organisée, qui ne répond pas aux besoins de ce trouble multidimensionnel à l’âge adulte et peut être la source de beaucoup de stress pour le patient et sa famille. Les fournisseurs de soins de santé pour adultes peuvent ne pas avoir suffisamment de connaissances sur la maladie et les centres spéciaux avec des équipes multidisciplinaires sont plus difficiles à trouver pour les patients adultes par rapport aux soins disponibles pour les enfants.  

Les recommandations ou les lignes directrices sur la façon d’effectuer la transition pour les patients atteints d’AHC font défaut, en raison de l’extrême rareté du trouble et du fait que les politiques de santé et le personnel et les structures disponibles peuvent varier considérablement d’un pays à l’autre. D’autre part, plusieurs maladies neurologiques génétiques rares partagent des caractéristiques et des besoins de soins communs, et les patients atteints d’AHC peuvent bénéficier de l’expérience existante et des stratégies déjà publiées.  

En France, les pratiques existantes de transition peuvent être reprises comme suit : 1) absence ou retard de transition et poursuite des soins par un neurologue pédiatrique ayant une bonne connaissance de la maladie. 2) transfert des soins à un médecin généraliste. 3) transfert à un médecin spécialiste adulte, principalement un neurologue spécialisé dans l’épilepsie ou dans les troubles du mouvement. 4) transfert des soins au praticien de la santé qui supervise une résidence spéciale « maison » pour adultes handicapés.  

Toutes ces solutions pourraient être acceptables, en fonction des différences d’offre santé d’une région à l’autre. Néanmoins, il est grand temps d’établir des normes pour le processus de transition, en essayant de répondre aux besoins spéciaux et aux particularités du trouble.    

Dr Marco Perulli 

I am a paediatric neurologist with a particular interest in genetics and neurophysiology. I completed my clinical training as a paediatric neurologist and psychiatrist at the Catholic University of Sacred Hearth in 2019 and I will soon discuss my PhD in neuroscience at the same institution. Between 2019 and 2020 I did a research fellowship at UCL where I discovered the fascinating world of AHC. I contributed to observations regarding the clinical course of the disease, and I am finalizing a study on the mechanism of disease explored in vivo with neurophysiology (TMS-EEG). 

AHC – une maladie à vie.  Suivi à long terme des adultes atteints d’AHC  

Contexte : Bien que décrite comme non progressive, l’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC) peut présenter une détérioration soudaine, rapportée seulement de manière anecdotique dans l’enfance. L’évolution à l’âge adulte est incertaine.   

Objectifs : Décrire le suivi à long terme des fonctions neurologiques chez les adultes atteints d’AHC.  

Méthodes : Sept adultes atteints d’AHC ont été inclus dans cette étude rétrospective monocentrique. Les antécédents cliniques et les données d’investigation antérieures ont été recueillis à partir de l’examen des dossiers médicaux. Un examen neurologique documenté par vidéo a été effectué lors de la dernière visite de suivi en 4/7.  

Résultats : Sur un suivi médian de 16 ans, les résultats et les évolutions neurologiques étaient hétérogènes. Tous  les individus ont développé de nouveaux signes ou symptômes neurologiques. Trois patients ont présenté une détérioration neurologique irréversible grave après des épisodes de tétraplégie prolongés et/ou un état de mal épileptique au cours de leur deuxième ou troisième décennie. Une personne est décédée à l’âge de 29 ans.   

Conclusions : Cette série de vidéos suggère que l’AHC à l’âge adulte ne se stabilise pas; des cohortes plus importantes sont nécessaires pour identifier les corrélations génotype-phénotype et des prédicteurs d’évolutivité utiles dans la pratique clinique.  

Résumé: 

Comme son nom le suggère, la plupart des connaissances recueillies dans l’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC) le sont dans l’enfance. Notre objectif était de décrire l’évolution de la maladie à l’âge adulte dans le but d’accroître la sensibilisation des neurologues adultes, en aidant à reconnaître et éventuellement à prévenir les manifestations cliniques à l’âge adulte. Nous avons décrit l’évolution clinique de la maladie chez sept personnes avec un très long suivi. Nous avons filmé les patients lors de la dernière visite pour documenter la variabilité des caractéristiques neurologiques. Dans le groupe, nous montrons que toutes les personnes malades ont développé de nouveaux problèmes par rapport à ce qu’elles ont connu pendant l’enfance et que certaines d’entre elles ont montré une détérioration soudaine ou progressive de leurs capacités. Cela suggère que l’AHC peut continuer à changer à l’âge adulte, évoluant avec le vieillissement et avec des résultats variables à long terme. Une meilleure compréhension des facteurs impliqués dans la progression à long terme de la maladie aidera à mieux développer et surveiller les prises en charges.   

 

Mr Stephen Rose 

Steve is a speech and language therapist with more than 20 years’ experience of working within the disability field and experience of working with children with rare conditions.  He is the lead SLT for the epilepsy service at GOSH, he was previously Head of the Children’s Specialist Services at Sense and has a special interest in children and young people with deafblindness and multiple disabilities.  He is a national advisor to the Royal College of Speech and Language Therapists for multiple disability/deafblindness. 

The role of the Speech and Language Therapist (SLT) in the Multi-disciplinary Team 

Considering the role of the SLT in management of support in the context of the how to manage this condition with variability in presentation and possible regression. Exploring how SLT’s can contribute within an MDT when likely to have had no previous experience of this condition. 

Professor Hendrik Rosewich, MD 

Hendrik Rosewich, MD est professeur agrégé et directeur médical adjoint, neurologue pédiatrique et médecin sénior au Département de pédiatrie et de médecine de l’adolescent, Division de neurologie pédiatrique au Centre médical universitaire de Göttingen à l’Université Georg August à Göttingen, en Allemagne.   

Dès le début, ses intérêts de recherche clinique et fondamentale se sont concentrés sur l’étiologie et la pathogenèse de maladies neurométaboliques rares, y compris les maladies peroxysomales comme le spectre du syndrome de Zellweger et l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD), ainsi que sur les troubles du mouvement rares comme l’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC). Outre les soins primaires pour les enfants atteints de ces troubles, il s’intéresse particulièrement à l’étude de la pathogenèse de l’hémiplégie alternante de l’enfance et de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X pour répondre aux questions essentielles pour un développement d’options thérapeutiques.  

Un autre axe de recherche clinique se situe dans le domaine des maladies inflammatoires chroniques du SNC , en particulier la sclérose en plaques pédiatrique et il est directeur médical adjoint du Centre allemand pour la sclérose en plaques dans l’enfance et l’adolescence.  

 L’évolution du spectre clinique de l’AHC et des affections connexes  

Depuis la découverte du gène ATP1A3 en tant que principale mutation génétique de l’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC) en 2012, une variété de phénotypes avec des mutations dans ce gène ont été décrits, ce qui rend difficile pour les neurologues pédiatriques et adultes de diagnostiquer une maladie du spectre des maladies liées à l’ATP1A3. Cela a d’énormes implications pour les patients qui n’appartiennent pas à l’une des entités pathologiques classiques liées à l’ATP1A3 (AHC, dystonie-parkinsonisme à apparition rapide (RDP), ataxie cérébelleuse, aréflexie, pes cavus, atrophie optique, perte auditive neurosensorielle (CAPOS) et autres), car ces patients doivent continuer à patienter longtemps, avec une variété de symptômes graves, pour bénéficier d’un diagnostic.  Beaucoup de phénotypes décrits comme nouveaux ne sont pas nouveaux du tout et peuvent déjà être retrouvés dans les premières descriptions de la maladie par Jean Aicardi il y a plus de 40 ans. La revue systématique de tous les phénotypes décrits dans le but d’identifier un phénotype de base sera la tâche principale de la communauté ATP1A3 dans les prochaines années. Sur la base de ce phénotype de base, des critères diagnostiques pourraient ensuite être définis permettant d’identifier une mutation du  gène ATP1A3 avec une forte probabilité. Les conclusions des dernières années montrent que cette tâche sera un grand défi. Alors que la majorité des phénotypes causés par des mutations du gène ATP1A3 montrent une combinaison de troubles du mouvement, de convulsions, de troubles cognitifs et d’anomalies comportementales, des phénotypes présentant une déficience développementale sévère due à des défauts de migration neuronale ont été identifiés. Le développement rapide de cette variabilité phénotypique pose également d’énormes défis à la science fondamentale. Seule l’analyse précise des dysfonctionnements de la protéine encodée résultant des mutations, y compris les effets en amont et en aval, permettra le développement de thérapies causales. Cependant, les connaissances acquises au cours des 10 dernières années donnent l’espoir que cela pourrait être réalisé dans un proche avenir.    

Professor Masayuki Sasaki  

Situation actuelle Directeur, Département de neurologie infantile, Centre national de neurologie et de psychiatrie, Kodaira, Tokyo, Japon  

  Éducation  

1983 MD, École de médecine de l’Université de Niigata, Niigata, Japon  

1983-1988 Résidence en pédiatrie, hôpital universitaire de Niigata  

1988-1990 Résidence en neurologie infantile, Département de neurologie infantile, Centre national de neurologie et de psychiatrie, Kodaira, Tokyo (Japon)  

1990-1992 Membre de la Division des troubles métaboliques héréditaires, Institut national des neurosciences, Centre national de neurologie et de psychiatrie  

1992-1994 Chercheur invité, Section de la myéline, Laboratoire de neurosciences moléculaires et cellulaires, Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS), National Institute of Health (NIH), Bethesda (Maryland, États-Unis d’Amérique)  

   

Nominations académiques  

1994-1996 Médecin à plein temps, Département de neurologie infantile, Centre national de neurologie et de psychiatrie  

1996-2002 Chef de section, Département de neurologie infantile, Centre national de neurologie et de psychiatrie  

Depuis 2002 Directeur du Département de neurologie infantile, Centre national de neurologie et de psychiatrie  

 

Complexités du traitement dans les maladies AHC et ATP1A3 : Flunarizine – utiliser ou ne pas utiliser ?   

Étant donné que l’efficacité de la flunarizine sur l’hémiplégie alternée de l’enfance (AHC) a été rapportée par Casaer et Azou1), 23 patients atteints d’AHC ont commencé à utiliser la flunarizine au Japon. Sakuragawa a rapporté que la flunarizine diminuait efficacement la fréquence et la gravité des crises hémiplégiques chez les trois quarts des patients2). Cependant, en 1999, la société pharmaceutique a cessé la production et la vente de flunarizine en raison de ses effets secondaires. Soudain, nous ne pouvions plus obtenir de flunarizine au Japon.  

Ce retrait a provoqué l’arrêt de la plupart des patients utilisant la flunarizine. Après l’arrêt de la flunarizine, certains patients ont présenté une fréquence et une gravité accrues des crises hémiplégiques et des cas cliniques pires, par exemple, une augmentation de la fréquence de l’état de mal épileptique et / ou des crises d’apnée nécessitant des soins d’urgence3). Parce que nous ne pouvions pas obtenir de flunarizine au Japon, tous les membres de la famille qui voulaient continuer la flunarizine devaient l’importer individuellement par l’intermédiaire d’une agence d’importation.  

Notamment, les membres de ma famille et moi-même avons demandé à plusieurs sociétés pharmaceutiques japonaises de produire à nouveau de la flunarizine. Toutes les entreprises interrogées ont refusé notre demande parce que (1) le nombre de sujets était trop petit, et (2) bien que l’essai clinique ait été coûteux, la flunarizine était relativement peu chère.  

De plus, en 2012, nous avons analysé la mutation ATP1A3 chez de nombreux patients japonais atteints d’AHC et étudié leurs cours cliniques et leur utilisation de la flunarizine. Chez certains patients atteints d’AHC, en particulier avec la variante E815K, une détérioration clinique est survenue après l’arrêt de la flunarizine. Cependant, les patients atteints d’AHC avec la variante D801N n’ont montré aucune détérioration clinique après l’arrêt de la flunarizine4). Ainsi, la flunarizine pourrait avoir des effets différents sur les variantes de l’ATP1A3, ou nous avons vu des évolutions cliniques naturelles chez les patients atteints d’AHC.   

Enfin, en 2022, nous avons réétudié l’utilisation de la flunarizine chez les patients atteints d’AHC au Japon. Douze patients utilisent la flunarizine chez 33 membres de l’association familiale japonaise d’AHC. De plus, tous les patients obtiennent de la flunarizine par importation individuelle de pays étrangers. L’efficacité de la flunarizine n’est pas claire pour la plupart des patients ; par conséquent, nous ne recommandons pas fortement l’utilisation de la flunarizine chez les patients atteints d’AHC sans la variante E815K.  

Dr Tsveta Schyns-Liharska, PhD 

Tsveta has academic background with PhD in molecular genetics. She is parent of a child with rare neurological disease, caused by ATP1A3 gene mutation. This motivated her to set up the EU-funded research projects ENRAH (from 2003) and nEUroped (2010-2014), and the ATP1A3disease Symposium (since 2012), which became fundamental to advance understanding of ATP1A3 diseases. In addition to these projects, Tsveta served as member of the Paediatric Committee at the European Medicines Agency (2008-2017) and works with the European Commission as reviewer of EU grant proposals (since 2008) and Blue Book trainee (2019-2020) at DG Research and Innovation. For her work for the rare disease community, Tsveta received the EURORDIS Black Pearl award in 2016. 

The ATP1A3 in Disease Symposium Standing Committee 

 

Professor Sanjay Sisodiya 

Sanjay Sisodiya is Professor of Neurology at UCL Institute of Neurology and Honorary Consultant Neurologist at the National Hospital for Neurology and Neurosurgery and the Epilepsy Society. His key interests are in epilepsy, difficult-to-treat epilepsy, phenotyping in epilepsy and genetic research into epilepsy, including its causes, pathology, phenotype development and treatments. He was chair of the Association of British Neurologist Epilepsy Advisory Group from 2015-2021, providing national guidance on issues such as medicinal cannabis and valproate usage in women of childbearing age. He leads a number of international projects including EpiPGX, ENIGMA-Epilepsy and EpilepsyClimateChange. He is Deputy Director for Sustainability and Climate Change at the UCL Queen Square Institute of Neurology, and Chair of the International League Against Epilepsy Climate Change Commission. He is a scientific advisor for AHC UK 

Debate:  What’s in a name?  How should AHC be named and classified for families, clinical practice, and research?  

The term ‘alternating hemiplegia of childhood’ has been used for many years. Since its invention, we have learnt much more this, and related, conditions, including their genetic basis, underlying mechanisms, clinical presentations and features, and longer-term outcomes. Words, names and labels are crucially important for many reasons. In this session, we will discuss whether current names are appropriate, or need to be reconsidered. 

Mr Alexander Sousa 

Alexander A. Sousa est candidat au doctorat de l’Université Harvard dans le laboratoire du Dr David R. Liu au Broad Institute de Harvard et du MIT et est chercheur diplômé de la National Science Foundation. Il a obtenu son diplôme de premier cycle en biologie à l’Université Northeastern en 2016 et a suivi une formation de chercheur de premier cycle à Editas Medicine de 2014 à 2016. Son travail post-premier cycle a été achevé dans le laboratoire du Dr J. Keith Joung au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School, où il a travaillé en tant que technologue de recherche sur l’ingénierie des protéines nucléases Cas12a CRISPR et le développement de nucléases CRISPR à spécificité améliorée. En tant qu’étudiant diplômé de Harvard dans le laboratoire Liu, ses recherches sont axées sur le développement de nouvelles technologies d’édition du génome et leur application pour la correction des mutations pathogènes sous-jacentes des maladies monogéniques.    

ATP1A3 gene editing: Using CRISPR for ATP1A3 diseases  

CRISPR-based precision gene editing technologies hold broad therapeutic promise by offering direct correction of disease-associated genetic variants. Prime editing is a “search and replace” precision gene editing technology that enables the installation of all single base pair substitutions and the creation of sequence-defined small insertions and deletions, without requiring deleterious double-stranded DNA breaks or donor DNA templates. Here, we provide an update on our progress to develop a prime editing strategy to correct the Atp1a3 D801N mutation found in a mouse model of Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC). By leveraging recent prime editing advances from our research group, we have used cell-based experiments to develop a prime editing strategy that can efficiently correct the Atp1a3 D801N mutation while minimizing the generation of undesirable editing by-products. The development of this optimized prime editing strategy is a key step towards our goal of treating a post-natal AHC animal model with prime editing reagents to evaluate editing-related survival enhancements and AHC disease mitigation.   

Lay summary: 

Prime editing is a molecular tool that can be programmed to correct mistakes in DNA, similar to the “search-and-replace” function of a word processor. In principle, prime editing should be able to correct the Atp1a3 D801N mutation that causes Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC) disease in a mouse model of AHC. Our ultimate research goal is to determine if we can improve the mouse model’s survival and/or mitigate its AHC disease by correcting this mutation with prime editing. Using prime editing to successfully treat AHC disease in these mice would suggest that gene editing may hold promise as a future therapeutic to treat AHC.   

Here, we discuss our efforts to develop a prime editing strategy that is designed to correct the Atp1a3 D801N mutation found in an AHC mouse model. By combining recent improvements to the prime editing technology, we have developed a prime editing strategy that efficiently corrects the Atp1a3 D801N mutation in mouse cells. This is an important step towards our future experiments in mice. 

Dr Agnieszka Stępień  

Fisioterapeuta. Profesor en la Facultad de Rehabilitación de la Universidad de Educación Física Józef Pilsudski de Varsovia (Polonia). Tesis doctoral en el campo de la biomecánica de la columna vertebral en niños y adolescentes con escoliosis idiopática. Experiencia clínica en el tratamiento de pacientes con enfermedades neuromusculares y otras enfermedades raras.  

Presidente de la Asociación Polaca de Fisioterapia (2017-2022). Miembro de la Unidad del Programa Nacional de Enfermedades Raras en Polonia, Ministerio de Sanidad (2016-2017). Miembro de la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento Conservador de la Escoliosis Idiopática, Academia Polaca de Ciencias (2016-2020). Instructor avanzado de la Asociación Internacional de Facilitación Neuromuscular Propioceptiva (IPNFA), miembro del Comité de Investigación IPNFA. Ponente en numerosas conferencias y talleres científicos en Polonia y en el extranjero.  

El papel del fisioterapeuta en el equipo multidisciplinar  

La hemiplejía alternante de la infancia (AHC) es una enfermedad neurológica rara que se caracteriza por una parálisis temporal y otros síntomas paroxísticos como trastornos respiratorios, disartria, disfagia, discinesia facial, así como alteraciones autonómicas. La enfermedad provoca muchas limitaciones en el funcionamiento diario y en la vida social. La fisioterapia es una parte importante del tratamiento de los pacientes con AHC.  

El objetivo principal de la fisioterapia es mejorar la calidad de vida de las personas con AHC, así como el apoyo sustantivo a las familias. Hasta ahora, no se han desarrollado normas detalladas de fisioterapia. Hay pocos conocimientos científicos en este campo. La baja incidencia de la AHC y la variada evolución clínica de la enfermedad son las principales razones.   

Por lo tanto, la fisioterapia debe planificarse sobre la base de un examen detallado, de acuerdo con el objetivo establecido de la terapia. La mayoría de las veces, el objetivo principal es mejorar las habilidades motoras. Por lo general, los pacientes y sus familias informan de alteraciones de los movimientos selectivos de las manos y de la marcha. También se han observado en este grupo trastornos del salto, la carrera y la coordinación ojo-mano.  

La fisioterapia incluye muchos procedimientos terapéuticos para mejorar las habilidades motoras. Las intervenciones fisioterapéuticas también pueden mejorar la función cardiovascular (frecuencia del pulso, parámetros respiratorios, fuerza de los músculos respiratorios, elasticidad del pecho, tensión de los músculos respiratorios secundarios), la calidad del habla (volumen del habla, movimientos de los labios y la lengua, movimientos de la mandíbula), la deglución (fuerza muscular, alineación del cuerpo), los movimientos faciales y reducir el dolor. Los ejercicios realizados con regularidad influyen en las estructuras y funciones del sistema musculoesquelético (fuerza de los músculos posturales, alineación de la columna vertebral y las extremidades, forma del pecho). Los fisioterapeutas deben cooperar con los especialistas médicos, como pediatras, ortopedistas, cardiólogos, logopedas, psicoterapeutas, dentistas y otros. La eficacia de la fisioterapia debería evaluarse en futuros estudio.  

Ms Sonal Sumaria 

Expert by experience 

Lived experience CAPOS 

Professor Kathleen Sweadner 

As a graduate student in 1977, Kathleen Sweadner discovered that there was a second form of Na,K-ATPase alpha subunit (now known as ATP1A3) in brain.   She went on to show that it had different properties from the known Na,K-ATPase in kidney, ATP1A1, and from the third isoform, ATP1A2.  Her lab determined cell-type specificity for their expression in brain and retina; their developmental regulation in retina and heart; and the regulation of Na,K-ATPase activity by protein kinases and a family of small regulatory proteins, the FXYD proteins.  She and Elena Arystarkhova have been doing laboratory investigation of human mutations of ATP1A3 for 20 years.  Initially they experimentally tested the pathogenicity of new variants, but increasingly on how different mutations produce different clinical phenotypes.  This led to the appreciation that pathogenicity often entails more than just impairment of pump activity.  She is also an avid student of crystal and cryoEM atomic structures of Na,K-ATPase for the value they bring to understanding mutation consequences.     

ATP1A3 disease –phenotypic description to gene discovery.  Cellular clues to ATP1A3 syndromes    

The discovery of mutations in ATP1A3 was made possible by the passion of neurologists, Dr.s Allison Brashear and Kathryn Swoboda, who tirelessly gathered information on groups of patients that shared symptoms.  Their work made it possible for geneticists to apply the best technology of that time to pin down the gene.  For RDP, that entailed building large family pedigrees so that Dr. Laurie Ozelius could narrow down a chromosomal location and then painstakingly sequence candidate genes.  For AHC, it was then-new whole exome sequencing by Erin Heinzen and David Goldstein.  It succeeded because Dr. Swoboda had selected patients so carefully, the first ones tested all had the same mutation.  After that, whole exome and whole genome sequencing has yielded diagnoses for many patients and a wide range of phenotypes.     

The symptoms of ATP1A3 mutations are on a continuum in the sense that certain features show up frequently across a range of patients.  We can think of these as weak points in the nervous system where a loss of Na,K-ATPase activity produces diagnosable symptoms, usually motor symptoms.  This continuum is superimposed on discrete syndromes that have a strong bias to be associated with particular mutations.  These syndromes are 1) prenatal brain malformation (a defect in cortical layering);  2) perinatal or progressive microcephaly, or later atrophy (due to neuron loss);  3)  intractable epilepsy at birth;  4) AHC with paroxysmal symptoms;  5) CAPOS, where fever-induced ataxia is mysteriously followed later by loss of sight and hearing;  6) fever-induced ataxia/weakness in R756 mutations; and 7) RDP.     

A core feature is that virtually all ATP1A3 mutations are heterozygous, yet the genetic data show few stop codons and deletions that could cause haploinsufficiency.  There is also a lack of homozygous mutations with partial activity loss. This is not the case in all P-type ATPases:  Wilson’s disease for example is recessive.  We and others have shown that for ATP1A3, disease severity does not correlate with whether some Na,K-ATPase activity remains.  Our lab has undertaken to compare what happens in isogenic cell lines that express ATP1A3 mutations typical of different syndromes.  So far, three distinct cell biological responses can be associated with syndromes with neuron loss, with R756 mutations, or with AHC, that we have not seen with RDP mutations.  How the cell responds to the presence of a particular mutation is part of what we need to know to make meaningful progress.   

 

Dr Danilo Tiziano 

Catholic University of the Sacred Heart, Milan, Italy  

Mise à jour de l’étude de recherche TREAT AHC : quels médicaments sont essayés ?  

Au cours des dernières années, nous avons développé et caractérisé un modèle cellulaire d’AHC, basé sur une lignée cellulaire de neuroblastome humain (SH-SY5Y). Les cellules SH-SY5H présentent un phénotype de type neuronal et expriment le gène endogène ATP1A3. Pour caractériser le phénotype du SH-SY5Y naïf, les cellules ont été différenciées avec de l’acide rétinoïque suivi d’un milieu neurobasal / supplément de B27. Ce protocole a conduit au développement de cellules de type neurone montrant des transitoires Ca 2+, des trains de potentiels d’action et l’expression de marqueurs neuronaux.   

Le modèle AHC a été développé en transfectant de manière permanente SH-SY5Y avec des plasmides portant les variantes ATP1A3 les plus couramment trouvées chez les patients : Glu815Lys, Asp801Asn, Asp801Tyr ou Gly947Arg. Les populations de cellules mixtes ont subi une sélection clonale. Les niveaux d’expression de l’ARNm ATP1A3 endogène et muté ont été déterminés par PCR en temps réel absolu ; nous avons donné la priorité aux clones ayant un rapport ADNc muté / poids proche de 1: 1.  

Les principales caractéristiques phénotypiques des cellules mutées étaient : l’accumulation intracellulaire de Na+ et de Ca2+, la réduction significative du pH cytoplasmique, la dépolarisation de la membrane et l’apoptose pendant la différenciation. Nous abordons actuellement la physiopathologie moléculaire par analyse du transcriptome. Curieusement, l’allèle muté a été réduit au silence sur des passages in vitro, probablement en raison de mécanismes épigénétiques, bien que le traitement avec des agents déméthylants n’ait pas restauré l’expression du transgène. Nous avons également caractérisé le profil d’expression génique de la lignée cellulaire mutée par analyse du transcriptome entier et avons trouvé une représentation élevée des gènes appartenant à différentes voies de réparation de l’ADN, à la phosphorylation oxydative et à plusieurs voies neurodégénératives.  

Notre modèle cellulaire présente un phénotype saisissant, facilement traçable et évaluable par des plateformes de criblage à haut contenu. Nous avons analysé 551 composés sûrs chez l’homme pour leur capacité à restaurer les niveaux de Na+  et Ca2+ dans les cellules exprimant la variante Asp801Asn. Vingt-sept composés ont été priorisés pour leur capacité à réduire les niveaux de Na+ dans les cellules mutées uniquement. Parmi ceux-ci, 3 ont été considérés comme particulièrement prometteurs et ont également été testés dans un modèle animal d’AHC, portant la mutation D801N. Nous préparons actuellement un essai clinique de phase I pour tester l’innocuité des deux molécules les plus prometteuses. L’identification d’un partenaire industriel est cruciale pour poursuivre le développement de médicaments.  

Ce travail a été soutenu par AISEA, La Marato de TV3, AESHA, Duke University.    

Dr Don Urquhart 

Don Urquhart est consultant et lecteur honoraire en médecine respiratoire pédiatrique au Royal Hospital for Children and Young People et à l’Université d’Édimbourg. Don est un clinicien et chercheur dont les principaux intérêts de recherche sont la médecine du sommeil et la physiologie de l’exercice. Il est titulaire d’un doctorat en médecine de l’UCL étudiant les effets de l’hypoxémie sur le sommeil et l’exercice chez les enfants atteints de mucoviscidose. En outre, Don a entrepris des travaux sur le sommeil dans l’épilepsie, a complété un certain nombre d’études sur l’exercice chez les enfants atteints de fibrose kystique, a été chercheur principal sur plusieurs essais pharmaceutiques et a contribué à la rédaction de lignes directrices nationales et internationales sur les tests d’effort. Don est un ancien président de la British Paediatric Sleep Society. 

La nécessité d’une équipe pluridisciplinaire pour la prise en charge de la HCA – comment doit-elle être composée ?  Respiratoire  

L’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC) est associée au potentiel de problèmes respiratoires. Une altération du dégagement des voies respiratoires peut résulter d’une faiblesse musculaire et d’une dystonie de la paroi thoracique, ce qui augmente la probabilité d’infection respiratoire; tandis que l’atteinte bulbaire peut être associée à l’aspiration. En outre, une variété de problèmes de sommeil sont associés à l’AHC, y compris les difficultés d’endormissement, les problèmes de maintien du sommeil et les troubles respiratoires du sommeil. Cette conférence visera à fournir un cadre pour l’évaluation et l’investigation des problèmes respiratoires et de sommeil dans AHC.   

Les objectifs de la session sont les suivants:  

• Discuter des effets de l’AHC sur le système respiratoire  
• Discuter d’une structure pour l’évaluation de la santé respiratoire dans l’AHC  
• Fournir un aperçu des problèmes de sommeil et des troubles respiratoires du sommeil dans l’AHC  

• Décrire brièvement les diagnostics du sommeil et ce qu’ils mesurent  
• Discuter de l’importance d’un plan de gestion centré sur l’enfant pour optimiser la santé respiratoire et gérer les crises d’AHC.  

Professor Arn Van den Maagdenberg 

 Arn M.J.M. van den Maagdenberg est professeur titulaire, neurogénéticien et neurobiologiste, et titulaire d’une chaire en neurogénétique fonctionnelle et moléculaire au Leiden University Medical Center à Leiden, aux Pays-Bas, avec des affiliations aux départements de génétique humaine et de neurologie. Il a étudié la biologie à l’Université de Nimègue et a obtenu son doctorat en 1993 à l’Université de Leiden pour lequel il a étudié les mécanismes moléculaires des maladies cardiovasculaires chez les patients et les modèles murins transgéniques. En 1998, il a rejoint le groupe de migraine de Leiden et est devenu professeur titulaire en 2011. Ses recherches génétiques et fonctionnelles portent sur l’élucidation des mécanismes pathologiques épisodiques des maladies neurologiques épisodiques, en mettant l’accent sur la migraine et les troubles comorbides, l’épilepsie et les accidents vasculaires cérébraux. Une grande partie de ses recherches vise à identifier les mutations causant des troubles cérébraux monogéniques, comme la migraine hémiplégique, et à élucider leurs conséquences fonctionnelles en appliquant des approches neurobiologiques chez des souris transgéniques porteuses de mutations génétiques humaines pathogènes. Il a participé activement aux efforts de recherche visant à trouver le gène ATP1A3 dans l’hémiplégie alternante de l’enfance.     

Qu’est-ce que cela signifie d’avoir une pompe ATP1A3 « cassée » ? 

De nombreux patients atteints d’hémiplégie alternante de l’enfance (AHC) ont une mutation du gène ATP1A3 qui provoque un dysfonctionnement d’une pompe. Dans cette conférence, j’aimerais prendre un peu de recul et poser la question simplifiée « qu’est-ce que cela signifie d’avoir une  pompe ATP1A3 cassée  ? ». Il a l’intention d’examiner les connaissances que nous avons sur la pompe ATP1A3 dans AHC en utilisant des données complexes de chercheurs dans le domaine discutées en termes plus profanes. J’espère que la présentation aidera les non-scientifiques à mieux comprendre ce que les chercheurs essaient de réaliser. L’information peut également aider à comprendre un peu plus facilement ce qui sera discuté dans le reste du symposium scientifique. Le  gène ATP1A3 code pour une sous-unité d’une ATPase sodium-potassium, qui est un complexe protéique ayant une fonction importante dans le cerveau. En utilisant l’analogie plutôt simpliste quand on est confronté à une pompe à eau cassée dans sa maison, on pourrait avoir l’idée simple: « alors réparez ce qui est cassé ». Quels sont en fait certains des défis qui ont empêché les chercheurs d’atteindre cet objectif ? Cette présentation tentera d’expliquer en termes simples ce que fait une  pompe ATP1A3, ce qui ne va pas avec la pompe chez les patients atteints d’AHC, et comment les chercheurs sont arrivés à leurs conclusions. Les questions suivantes seront abordées. Où se trouvent les pompes cassées? Quelles sont – en termes généraux – les conséquences d’une pompe cassée? Comment peuvent-ils conduire au phénotype clinique complexe? Peut-on faire quelque chose au sujet d’une pompe cassée? Et enfin, y a-t-il des leçons à tirer d’autres exemples, en l’occurrence la migraine hémiplégique, où il y a aussi un dysfonctionnement d’une ATPase sodium-potassium, donc une pompe cassée, mais dans ce cas une pompe ATP1A2 cassée ?  

Dr Aikaterini Vezyroglou 

Le Dr Aikaterini Vezyroglou est neurologue pédiatrique travaillant à l’UCL GOSH Institute of Child Health à Londres. Après avoir étudié la médecine à Thessalonique, en Grèce, elle a terminé sa formation en neurologie pédiatrique à Cologne, en Allemagne, puis a rejoint le Great Ormond Street Hospital en 2015 pour son fellowship clinique en épilepsie infantile complexe. Elle termine actuellement son doctorat sur les maladies liées à l’ATP1A3.  

Aborder la corrélation génotype-phénotype dans les maladies AHC et ATP1A3   

Au cours des 20 dernières années, on a découvert que les variantes pathogènes de l’ATP1A3 provoquaient une gamme toujours croissante de phénotypes neurologiques rares, affectant à la fois les enfants et les adultes. Ces phénotypes comprennent, sans toutefois s’y limiter, la dystonie rapide parkinsonisme (PDR), l’hémiplégie alternée de l’enfance (AHC), l’ataxie cérébelleuse, l’aréflexie, le pes, l’atrophie optique, le syndrome de surdité neurosensorielle (CAPOS), l’encéphalopathie épileptique de la petite enfance (EIEE), parfois accompagnée de polymicrogyrie (PMG) et l’encéphalopathie récurrente avec ataxie cérébelleuse (RECA). Comme ces conditions sont extrêmement variées en phénotype et en pronostic, être capable de prédire le phénotype au moment du diagnostic génétique serait très utile aux familles du conseil, ainsi que d’anticiper les stratégies de traitement et les complications futures.  

Il existe certaines preuves d’une corrélation génotype-phénotype dans les affections liées à l’ATP1A3. Dans des travaux récemment publiés, nous avons examiné la littérature pour tous les variants  pathogènes de l’ATP1A3  publiés entre 2004 et 2021. 168 variantes pathogènes  de l’ATP1A3 avaient été publiées chez 1108 individus signalés. Les deux tiers (65,2 %) des cas (n = 721) étaient porteurs de l’une des huit variantes. Il s’agit de p.Asp 801Asn)(n=293), p.Glu815Lys (n=180) et p.Gly947Arg) (n=77) les trois variantes les plus courantes associées à AHC, p.Glu818Lys (n=53), la variante unique associée à CAPOS, les variantes p.Thr613Met (n=49) et p.Ile758Ser (n=27), les génotypes les plus courants associés au RDP, et enfin p.Arg756His/Cys (n=26/16) causant le RECA.   

Cette corrélation phénotype-génotype peut être décomposée davantage pour les 3 mutations AHC les plus courantes. Dans les publications de Sasaki et al., les patients de Panagiotakaki et al. Et d’Uchitel et al. Avec la variante p.Glu 815Lys ont systématiquement montré qu’ils étaient plus gravement affectés que les patients avec la variante p.Asp801Asn. Les patients avec la variante p.Gly947Arg avaient le phénotype le plus doux.   

Cependant, nous ne savons pas s’il existe une corrélation similaire entre le phénotype et le génotype pour les 160 variantes restantes, car pour la plupart, seuls 1 à 2 patients ont été décrits jusqu’à présent. Cela peut être dû au fait qu’ils sont très rares ou peut-être que les patients ne sont pas reconnus comme ayant une maladie liée à l’ATP1A3, en raison de la variabilité phénotypique. Pour répondre à cette question, nous avons lancé l’étude VARIA-ATP1A3 par l’intermédiaire du Consortium international de recherche AHC (IAHCRC). Nous proposons une enquête en ligne sur les caractéristiques phénotypiques des patients porteurs d’une variante rare pathogène / probablement pathogène ATP1A3 , afin de :  

1. Établir la largeur réelle du spectre des maladies liées à l’ATP1A3 ;  

1. Établir s’il existe une corrélation génotype/phénotype pour les variantes plus rares de l’ATP1A3.  

1. Établir un registre des patients présentant des variantes plus rares.  

L’étude porte sur le recrutement de centres qu’ils fassent ou non partie du CIHSC. S’il vous plaît entrer en contact si vous êtes intéressé.    

Professor Bente Vilsen 

Bente Vilsen, DMSc, Professor of Physiology, Aarhus University, Denmark, since 2006.  Author of 127 papers in international journals on molecular structure, mechanism, and pathophysiology of ion pumps, in particular the Na,K,-pump. Of these, 15 deal with Na,K-pump mutations causing neurological disease. 

Rescue of Na+/K+-ATPase mutational effects by secondary mutation: Perspective for future pharmaceutical intervention in ATP1A3 neurological disease.  

Les mutations neurologiques de la Na,K-ATPase peuvent entraîner une perturbation de la fonction et/ou un mauvais repliement des protéines et une réduction de l’expression de l’enzyme active. Certaines de ces mutations de la maladie qui perturbent principalement la fonction Na,K-ATPase agissent en réduisant l’affinité pour Na+, diminuant ainsi l’activité de transport in vivo. Nous avons précédemment constaté que la mutation du deuxième site E314D sauve l’affinité et l’activité Na+ réduites du  D928N αdu 1-mutant, où le site III de Na+ est perturbé (1,2).  Une stratégie réussie pour une intervention pharmacologique dans les maladies neurologiques pourrait être de concevoir un produit pharmaceutique qui interfère mécaniquement avec  la Na,K-ATPase de la même manière que la mutation de secours en se liant dans le domaine enzymatique où se trouve la mutation de secours. Pour mieux comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent à l’effet de sauvetage et son applicabilité pour soulager les maladies neurologiques, nous avons mené  une série d’expériences explorant les effets de sauvetage sur αmutants à 3 maladies et les mutants présentant une perturbation distincte du site I, II ou III.  Nos résultats ont conduit à une hypothèse expliquant l’effet de sauvetage, et au cours de ces expériences, nous avons découvert de nouvelles mutations de sauvetage qui sont plus efficaces que l’original.      

Dr Suellen Walker 

Suellen Walker est professeure d’anesthésie pédiatrique et de médecine de la douleur à l’UCL GOS Institute of Child Health et au Great Ormond Street Hospital de Londres, au Royaume-Uni. Après avoir obtenu son diplôme de médecine, elle a obtenu une maîtrise en médecine en gestion de la douleur, une maîtrise en neurosciences et un doctorat en neurobiologie du développement de la douleur. Elle était diplômée de la Fondation de la Faculté de médecine de la douleur du Collège australien et néo-zélandais des anesthésistes lors de sa création en 1999 et a été élue membre de la Faculté de médecine de la douleur du Royal College of Anesthetists, Royaume-Uni en 2016. Ses activités cliniques comprennent la gestion de la douleur aiguë et chronique chez les enfants, et ses intérêts de recherche en tant que chercheuse principale du Groupe de recherche sur la douleur pédiatrique comprennent les effets potentiels à long terme de la douleur et des blessures en début de vie et de la douleur neuropathique chez les enfants.   

La nécessité d’une équipe pluridisciplinaire pour la prise en charge de la HCA – comment doit-elle être composée ?  Médecine de la douleur